專(zhuān)利名稱：α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體，具體涉及α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法。
背景技術(shù)：
α-酮苯丙氨酸是人體必需氨基酸即苯丙氨酸生物合成的前體，是復(fù)方α-酮酸產(chǎn)品的重要原料。在功能性飲料中，α-酮苯丙氨酸及其鹽也是其重要成分。α-酮酸作為人體的正常代謝物種類(lèi)之一，還可以直接用于某些尿毒癥的治療，目前，復(fù)方α-酮酸制劑聯(lián)合低蛋白飲食治療在減輕尿毒癥患者的癥狀，減慢腎功能惡化方面已經(jīng)發(fā)揮了良好的作用。復(fù)方α-酮酸由德國(guó)費(fèi)森尤斯卡比公司開(kāi)發(fā)上市。復(fù)方α-酮酸片能改善患者腎功能、血脂紊亂和營(yíng)養(yǎng)狀況，并可為早期診斷慢性腎功能不全提供臨床理論依據(jù)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，α -酮苯丙氨酸鈣的合成主要有以下三種方法:路線I是以1-苯基-2-丙酮為原料，經(jīng)氧化和成鹽反應(yīng)生成α -酮苯丙氨酸鈣；路線2是以苯乙酸為原料，與氰代磷酸二乙酯反應(yīng)，再經(jīng)水解、氧化和成鹽反應(yīng)得到α -酮苯丙氨酸鈣；路線3是以苯甲醛和海因(乙內(nèi)酰脲)為原料，在有機(jī)堿作用下反應(yīng)生成5-亞芐基海因，然后在堿性條件下，經(jīng)水解、酸化、萃取、濃縮得到α-酮苯丙氨酸，再與氯化鈣生成鈣鹽，得到α-酮苯丙氨酸鈣。比較上述三種方法發(fā)現(xiàn):合成路線I和2的原料不易得到，且操作復(fù)雜，反應(yīng)條件苛亥IJ，成本高，并有安全隱患，同時(shí)對(duì)環(huán)境污染也大,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線3的原料盡管簡(jiǎn)單易得，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，但需濃縮得到α -酮苯丙氨酸，濃縮后期溫度高易導(dǎo)致α -酮苯丙氨酸的分解，最終使得產(chǎn)品發(fā)黃，雜質(zhì)多，需多次重結(jié)晶才能得到合格品，同時(shí)路線3為兩步反應(yīng)，設(shè)備利用率低，占用設(shè)備多，費(fèi)工時(shí)，收率低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種α -酮苯丙氨酸鈣的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，這種α -酮苯丙氨酸鈣的制備方法其特征在于它包括以下步驟:
a.將100 150重量份的海因、15 30重量份的中強(qiáng)堿與300 800重量份的水混合后，加入100 150重量份的苯甲醛，在80 90°C下反應(yīng)4 9小時(shí)后，冷卻到25 35°C析出白色固體亞異丁基海因；
b.在20 30°C下向上述反應(yīng)液中滴加400 600重量份重量百分比濃度為40 60%的強(qiáng)堿水溶液，攪拌加熱至回流進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)2 5h后冷卻至室溫，再用強(qiáng)酸調(diào)pH彡0.5后用醚類(lèi)或酯類(lèi)溶劑萃取，合并有機(jī)相；
c.將萃取的有機(jī)相加入30 80重量份有機(jī)堿后混勻，再加入80 100重量份水萃取后合并水相；
d.在上述水相中加入100 550重量份的醇后，在攪拌下滴加60 90重量份質(zhì)量百分比濃度為20 30%的氯化鈣水溶液，然后在25 30°C下保溫反應(yīng)2h后過(guò)濾，洗滌，干燥，制得α-酮苯丙氨酸鈣。
所述中強(qiáng)堿為三乙胺或乙醇胺或其混合物。所述強(qiáng)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀或其混合物。所述強(qiáng)酸為鹽酸或硫酸，其重量百分比濃度為30 50%。所述醚類(lèi)溶劑為乙醚或甲基叔丁基醚或其混合物。所述酯類(lèi)溶劑為乙酸乙酯或乙酸丁酯或其混合物。所述醇為乙醇或甲醇或其混合物。所述有機(jī)堿為二乙醇胺、三乙胺或乙醇胺中的一種或多種。本發(fā)明反應(yīng)機(jī)理是海因在中等堿性的堿催化下與苯甲醛縮合反應(yīng)生成亞異丁基海因，再于強(qiáng)堿作用下水解反應(yīng)生成a-酮苯丙氨酸，成鹽得到a-酮苯丙氨酸鈣。其化學(xué)反應(yīng)方程式為:
,0
權(quán)利要求
1.a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于它包括以下工藝步驟: a.將100 150重量份的海因、15 30重量份的中強(qiáng)堿與300 800重量份的水混合后，加入100 150重量份的苯甲醛，在80 90°C下反應(yīng)4 9小時(shí)后，冷卻到25 35°C析出白色固體亞異丁基海因； b.在20 30°C下向上述反應(yīng)液中滴加400 600重量份重量百分比濃度為40 60%的強(qiáng)堿水溶液，攪拌加熱至回流進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)2 5h后冷卻至室溫，再用強(qiáng)酸調(diào)pH彡0.5后用醚類(lèi)或酯類(lèi)溶劑萃取，合并有機(jī)相； c.將萃取的有機(jī)相加入30 80重量份有機(jī)堿后混勻，再加入80 100重量份水萃取后合并水相； d.在上述水相中加入100 550重量份的醇后，在攪拌下滴加60 90重量份質(zhì)量百分比濃度為20 30%的氯化鈣水溶液，然后在25 30°C下保溫反應(yīng)2h后過(guò)濾，洗滌，干燥，制得a-酮苯丙氨酸鈣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述中強(qiáng)堿為三乙胺或乙醇胺或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述強(qiáng)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀或其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述強(qiáng)酸為鹽酸或硫酸，其重量百分比濃度為30 50%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述醚類(lèi)溶劑為乙醚或甲基叔丁基醚或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述酯類(lèi)溶劑為乙酸乙酯或乙酸丁酯或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述醇為乙醇或甲醇或其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述有機(jī)堿為二乙醇胺、三乙胺或乙醇胺中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，它是將海因、中強(qiáng)堿與水混合后，加入苯甲醛，反應(yīng)后析出亞異丁基海因，滴加強(qiáng)堿液后，攪拌加熱至回流后進(jìn)行反應(yīng)，調(diào)pH后萃取，有機(jī)相加堿混勻,再加水萃取后在水相中加醇，滴加氯化鈣的水溶液后保溫反應(yīng)，過(guò)濾，洗滌制得α-酮苯丙氨酸鈣。本發(fā)明縮合反應(yīng)后不分離亞異丁基海因直接水解，可提高設(shè)備利用率30%，操作更加簡(jiǎn)單，萃取后的α-酮苯丙氨酸不需濃縮，可避免濃縮時(shí)α-酮苯丙氨酸分解，直接在有機(jī)相成銨鹽后轉(zhuǎn)到水相成鈣鹽，反應(yīng)條件溫和，純度高，總雜≤0.5%，成本低，廢水少，對(duì)環(huán)境污染小，原料易得，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，反應(yīng)收率高10%，成鹽反應(yīng)直接得到合格品，不需多次重結(jié)晶，對(duì)設(shè)備無(wú)特殊要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C59/84GK103193628SQ20131014910
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月26日
發(fā)明者李培鴻, 趙翠然, 張曉彩, 董文弟, 陳芳芳 申請(qǐng)人:河北九派制藥股份有限公司