一種制備伊班膦酸鈉一水合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種伊班膦酸鈉一水合物的制備方法，該方法包括如下步驟：1）用3-(N-甲基正戊胺基)丙酸鹽酸鹽、亞磷酸和三氯化磷為起始原料，在1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）溶劑或含DMI的混合溶劑中反應(yīng)，一步得到符合內(nèi)控標(biāo)準的伊班膦酸鈉一水合物粗品；2）伊班膦酸鈉一水合物粗品在甲醇/水混合溶劑重結(jié)晶，得到臨床藥用標(biāo)準的伊班膦酸鈉一水合物。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)存在收率低、試劑毒性大、污染大等缺陷，提供了一種收率高、環(huán)境污染小、純化簡便的制備式（I）的伊班膦酸鈉一水合物的制備方法。
【專利說明】一種制備伊班膦酸鈉一水合物的方法
一、【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，更具體地說涉及一種伊班膦酸鈉一水合物的制備方法。
二、【背景技術(shù)】
[0002]伊班膦酸鈉(Ibandronate，曾用代號B0NIVA)，為第三代雙膦酸鹽藥物，是目前國際上預(yù)防和治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的主流用藥。該藥物具有高效、低毒和使用方便等優(yōu)點。伊班膦酸鈉最早是由Hoffmann-La Roche公司開發(fā),用于治療骨質(zhì)代謝紊亂，如惡性腫瘤引起的高鈣血癥、骨質(zhì)溶解、佩吉特樣疾病、骨質(zhì)疏松和轉(zhuǎn)移性骨疾病等等，可以制成靜脈注射或口服藥物制劑供使用。目前，伊班膦酸鈉已確定為骨質(zhì)疏松癥的標(biāo)準治療藥物。2003年5月16日在美國首次被FDA批準上市，商品名B0NIVA，規(guī)格為
2.5mg片，用于治療骨質(zhì)代謝紊亂。2005年FDA批準了 150mg的片劑，2006年歐盟批準了Zentiva公司的50mg片劑，2007年8月30日，TEVA PARENTERAL向FDA提交了 3mg注射液的申請，目前已經(jīng)獲得FDA批準，注射液在美國上市，商品名IBANDRONATE SODIUM, SFDA於2001年批準了伊班膦酸鈉原料及注射液上市。
[0003]本品為白色結(jié)晶性粉末，無嗅，無味；本品易溶于水，在甲醇、乙醇或丙酮中不溶；本品pKa=6.0,其結(jié)構(gòu)式如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種制備伊班膦酸鈉一水合物的方法，其特征在于: 包括以下步驟: 1)取雙層玻璃反應(yīng)釜，接鹽酸氣體吸收裝置，於25-30°C下，按重量配比加入3-(N-甲基正戊胺基)丙酸鹽酸鹽、亞磷酸及DMI或含DMI的混合溶劑，攪拌IOmin左右，滴入三氯化磷，控制體系溫度在60-70°C，滴入完畢，升溫至80°C左右反應(yīng)6h左右，冷卻至30°C左右，滴入去離子水20L左右，控制體系溫度在< 45°C，滴入完畢，加熱攪拌至回流，溫度為110°C左右，反應(yīng)7h左右，TLC控制終點，反應(yīng)完畢，冷卻至40°C左右，滴入濃度為30%左右的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至4.1~4.3，加入甲醇，攪拌2h左右，離心過濾，固體用甲醇洗滌，55~60°C減壓干燥得白色固體伊班膦酸鈉一水合物粗品； 2)在反應(yīng)釜中，加入伊班膦酸鈉一水合物粗品和去離子水，加熱至50°C左右，溶解至澄清，加入針用活性炭，保溫攪拌30min左右，過濾脫碳，濾液加入甲醇，攪拌2h左右，離心過濾，固體用甲醇洗滌，55-60°C減壓干燥得白色固體伊班膦酸鈉一水合物精制品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備伊班膦酸鈉一水合物的方法，其特征在于:在所述步驟I)中，含DMI的混合溶劑為DMI與二氯甲烷或甲苯或乙酸乙酯的混合溶劑，其混合溶劑的體積比為為DM1: 二氯甲烷或甲苯或乙酸乙酯=1:1~6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備伊班膦酸鈉一水合物的方法，其特征在于:在所述步驟I)中，3- (N-甲基正戊胺基)丙酸鹽酸鹽與DMI的質(zhì)量體積比為1:(I~7 )或3- (N-甲基正戊胺基)丙酸鹽酸鹽與DMI以及二氯甲烷或甲苯或乙酸乙酯混合溶劑的質(zhì)量體積比為1: (1~3): (1~6);反應(yīng)溫度為30°C~110°C，反應(yīng)時間為3h~22h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備伊班膦酸鈉一水合物的方法，其特征在于:在所述步驟2)中，總共使用的甲醇與去離子水水的體積比為1:(1~3)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種制備伊班膦酸鈉一水合物的方法，其特征在于:3-(N-甲基正戊胺基)丙酸鹽酸鹽與DMI的質(zhì)量體積比為1:(2~4)或3-(N-甲基正戊胺基)丙酸鹽酸鹽與DMI以及二氯甲烷或甲苯或乙酸乙酯混合溶劑的質(zhì)量體積比為1:(1~1.5):(3~5);反應(yīng)溫度為60V~85°C，反應(yīng)時間為5h~8h。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種制備伊班膦酸鈉一水合物的方法，其特征在于:甲醇與水的體積比為1: (1~1.5)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種制備伊班膦酸鈉一水合物的方法， TLC控制終點中，展開劑:水-冰醋酸-正丁醇=1:1:3。
【文檔編號】C07F9/38GK103554177SQ201310150772
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年4月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月26日
【發(fā)明者】徐奎, 陳正皓, 魏偉, 葉加久 申請人:安徽省先鋒制藥有限公司