專利名稱：阿法替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種阿法替尼的制備方法。
背景技術(shù)：
阿法替尼是由德國的勃林格殷格翰公司研發(fā)的一種多靶點(diǎn)小分子藥物，其屬于表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，也是首個用于表皮生長因子受體抑制劑治療失敗后的肺癌治療藥物。臨床上可用于晚期非小細(xì)胞肺癌及晚期乳腺癌、腸癌的治療。該藥在2008年2月15日通過美國食品藥品管理局(FDA)的快速審批通道，商品名為Tovok。阿法替尼(△€&^11讓，1)，化學(xué)名為4-[(3-氯-4_氟苯基)氨基]_6_ {[4_ (N，N-二甲基氨基)-1_氧代-2- 丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉。
權(quán)利要求
1.一種阿法替尼(4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-I-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，I)的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述阿法替尼的制備方法，其特征在于所述縮合反應(yīng)的原料2-腈基-4- [4- (N，N- 二甲基氨基)-I-氧代-2- 丁烯-I-基]氨基-5- [ (S)-(四氫呋喃_3_基)氧基]苯胺(II)和所述N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的投料摩爾比為1 1-2。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述阿法替尼的制備方法，其特征在于所述縮合反應(yīng)的催化劑為乙酸、甲酸、甲基磺酸、硫酸或磷酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述阿法替尼的制備方法，其特征在于所述縮合反應(yīng)的溫度為0-150。。。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述阿法替尼的制備方法，其特征在于所述縮合反應(yīng)的溶劑為甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、1，2-二氯乙烷、二甲亞砜或四氫呋喃。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述阿法替尼的制備方法，其特征在于所述環(huán)合反應(yīng)的溫度為0-150。。。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述阿法替尼的制備方法，其特征在于所述環(huán)合反應(yīng)的溶劑為乙酸、甲酸或上述兩種酸分別與甲苯形成的混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述阿法替尼的制備方法，其特征在于所述環(huán)合反應(yīng)的后處理所涉及的堿性中和劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、甲醇鈉、氨水或三乙胺。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種阿法替尼(Afatinib，I)的制備方法，包括如下步驟2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)進(jìn)行縮合反應(yīng)形成中間態(tài)(III)，該中間態(tài)(III)不需經(jīng)過分離，直接和4-氟-3-氯苯胺進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)制得阿法替尼(I)。該制備方法使得阿法替尼的制造步驟明顯減少，成本大幅降低。
文檔編號C07D405/12GK103254183SQ20131017350
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月10日
發(fā)明者許學(xué)農(nóng) 申請人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司, 許學(xué)農(nóng)