一種制備度洛西汀鹽酸鹽的新方法
【專利摘要】一種制備度洛西汀鹽酸鹽的新方法，即以甲基度洛西汀為原料，在脫甲基試劑作用下，在一定pH值的緩沖液和有機(jī)溶劑的混合溶劑中反應(yīng)脫去甲基得度洛西汀，加入有機(jī)溶劑中使其溶解，再加入氯化氫溶液成鹽，制得度洛西汀鹽酸鹽。該方法制備鹽酸度洛西汀操作簡(jiǎn)便，收率高，產(chǎn)品純度高，成本低，適于工業(yè)化應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】一種制備度洛西汀鹽酸鹽的新方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種度洛西汀鹽酸鹽制備的新方法。

【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)是由美國(guó)Eli Lilly公司研制開發(fā)的高親和性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNRIs)，是一種臨床有效的抗抑郁藥，化學(xué)名稱為(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示:
本品的主要三個(gè)劑型，分別為膠囊劑、膠囊緩釋劑和片劑，最早于2004年分別在挪威、美國(guó)和印度上市，商品名分別為YENTREVE，CYMBALTA和SYMBAL，并隨后在歐洲，澳大利亞，日本，中國(guó)等多國(guó)上市，是2010年中國(guó)國(guó)家醫(yī)保目錄收錄藥品。
[0003]本品在臨床上主要用于治療成人抑郁癥(J.Clin.Psy.2002, 63(4)，308 -315)、中至重度壓力性尿失禁(Am.J.0bstet.Gynecol., 2002, 187(1)，40-48)和糖尿病性外周神經(jīng)痛(世界臨床藥物，2007，28(11)，663-665)。2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其作用機(jī)制與同類藥物文拉法辛相同，但是其對(duì)去甲腎上腺素再攝取抑制作用強(qiáng)于文拉法辛，與后者相比，本品對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取一致效應(yīng)更為平衡。體外實(shí)驗(yàn)證明，度洛西汀對(duì)多巴胺，腎上腺素、膽堿、組胺、Y-氨基丁酸(GABA)等受體無(wú)明顯親和力，對(duì)單胺氧化酶(MAO)無(wú)抑制作用，盡管其代謝產(chǎn)物眾多，但其主要代謝產(chǎn)物均無(wú)活性。與以上體外實(shí)驗(yàn)相對(duì)應(yīng)的是在臨床應(yīng)用中，度洛西汀耐受性好，與文拉法辛相比，不會(huì)引起血壓的變化，故更為安全(世界臨床藥物，2006，27(11)，682-686)?；谄浠瘜W(xué)穩(wěn)定性好、安全有效、副作用少、對(duì)其他神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)受體親合力低等優(yōu)點(diǎn)，目前在臨床上廣泛應(yīng)用，其市場(chǎng)前景廣闊，2012年度洛西汀在全球的銷量為52.5億美元，相比2011年增長(zhǎng)22.3%。
[0004]甲基度洛西汀是度洛西汀合成中的關(guān)鍵中間體，如專利W02008093360A2，US7550605B2，W02006071868A2均報(bào)道可通過(guò)甲基度洛西汀脫去甲基制備得到度洛西汀，具體合成方法均是通過(guò)與氯甲酸酯類反應(yīng)得到N-?；虚g體，再進(jìn)一步通過(guò)酸解或是堿解得到度洛西汀，合成路線如下。

【權(quán)利要求】
1.一種制備度洛西汀鹽酸鹽的新方法，即(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽的制備方法，特征是以(S)-(+)_N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(甲基度洛西汀)為原料，在脫甲基試劑作用下，在一定PH值的緩沖液和有機(jī)溶劑的混合溶劑中反應(yīng)脫甲基得(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(度洛西汀)，再進(jìn)一步加入有機(jī)溶劑中溶解，加入氯化氫溶液成鹽，得到度洛西汀鹽酸鹽。制備方法如下。
2.如權(quán)利要求1所述的度洛西汀鹽酸鹽的制備方法，其特征是甲基度洛西汀脫甲基制備度洛西汀時(shí)，所用的脫甲基試劑為碘。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是由甲基度洛西汀脫甲基制備度洛西汀時(shí)，所用的甲基度洛西汀與脫甲基試劑的摩爾比為1: l.(T2.0，優(yōu)選 1: 1.廣1.3。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是由甲基度洛西汀制備度洛西汀時(shí)，反應(yīng)的溫度范圍為20~80 °C，優(yōu)選25~35 °C。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是由甲基度洛西汀脫甲基制備度洛西汀時(shí)，所用的緩沖液PH范圍為7.0~10.0，優(yōu)選8.0~9.0。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是甲基度洛西汀脫甲基制備度洛西汀時(shí)，所用的反應(yīng)溶劑為緩沖溶液與有機(jī)溶劑的混合溶劑，其中有機(jī)溶劑所占的體積百分比為50~90%，優(yōu)選 60 ~70%ο
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是甲基度洛西汀脫甲基制備度洛西汀時(shí)，加入還原劑還原過(guò)量碘，還原劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或連二亞硫酸鈉。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是由度洛西汀制備度洛西汀鹽酸鹽時(shí)，所用的氯化氫溶液為氯化氫水溶液、氯化氫乙醇溶液或氯化氫乙酸乙酯溶液。
9.如權(quán)利要求1或8所述的度洛西汀鹽酸鹽的制備方法，其特征是由度洛西汀制備度洛西汀鹽酸鹽時(shí)，氯化氫溶液與度洛西汀的摩爾比為1:1。
10.如權(quán)利要求1或8所述的度洛西汀鹽酸鹽的制備方法，其特征是由度洛西汀制備度洛西汀鹽酸鹽時(shí)，成鹽溫度為-10~30 °C，優(yōu)選O~10 °C。
【文檔編號(hào)】C07D333/20GK104163811SQ201310181443
【公開日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2013年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月16日
【發(fā)明者】王慶, 姜維平 申請(qǐng)人:重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司, 重慶匯智藥物研究院有限公司