3位雙胺β-咔啉堿類化合物、其制法和其藥物組合物與用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了3位位二胺連接的雙β-咔啉堿類化合物、其制法和其藥物組合物與用途。具體而言，所述的雙β-咔啉堿類化合物及其可藥用鹽如通式I所述，這類雙β-咔啉堿類化合物的制備是通過兩分子的β-咔啉-3-甲醛和一分子的二胺NH2(CH2)nNH2、先進(jìn)行縮合反應(yīng)，再進(jìn)行氫化反應(yīng)制備的。本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，包括有效劑量的式I所示雙β-咔啉堿類化合物和藥效學(xué)上可接受的載體，以及這類雙β-咔啉堿類化合在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌。
【專利說明】3位雙胺β -咔啉堿類化合物、其制法和其藥物組合物與用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一類3位雙胺β -咔啉堿類化合物及其可藥用鹽，其制備方法，還有這類化合物的藥物組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用；屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002]Jiang等(2002)報道了通過I位亞甲基橋連接的雙_3，4_ 二氫-β -咔啉和雙-β -咔啉化合物的設(shè)計和合成，發(fā)現(xiàn)這類雙β -咔啉堿對L1210細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性。
[0003]Cook等(2005，2010)報道了 6位炔基橋連接的雙β -咔啉的合成方法，隨后證實該類雙β-咔啉堿對苯并二氮受體(Bz)和Y-氨基丁酸(GABA)受體具有良好的親和力。
[0004]Winckler等(2010)設(shè)計了 2位亞甲基橋連接和9位亞甲基橋連接的雙_3，4_ 二氫-β -咔啉和雙-β -咔啉化合物并證實這類化合物具有較好的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制活性。
[0005]Zheng等(2011)根據(jù)Winckler等的合成方法,合成了 9位亞甲基橋連接且11C標(biāo)記的雙_3，4- 二氫-β -咔啉和雙-β -咔啉化合物，發(fā)現(xiàn)這類雙β -咔啉化合物可作為正電放射斷層攝影術(shù)的新型顯像劑而用于阿爾茨海默病(AD)病人體內(nèi)乙酰膽堿酯酶的成像，但是沒有披露這類化合物在抗腫瘤方面的作用。
[0006]

【權(quán)利要求】
1.如通式I所示的雙β-咔啉堿類化合物及其可藥用鹽，
n選自2-14的整數(shù)； k, I獨立的選自0-12的整數(shù)； i，j獨立的選自0-12的整數(shù)； R11和R12獨立的選自氫、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷硫基、C1-10烷氧C1-10烷基、氨基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的Cl-?ο直鏈或支鏈烷?；?、羧基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的Cl-?ο直鏈或支鏈烷酰氧基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷酰胺基、氨基甲?；2-10的烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4個選自N，O或S的雜原子的六元雜芳基； R91和R92獨立的選自氫、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷硫基、C1-10烷氧C1-10烷基、醛基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷?；?、羧基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的Cl-?ο直鏈或支鏈烷酰氧基、取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷酰胺基、氨基甲?；2-10的烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4個選自N，O或S的雜原子的六元雜芳基； 取代或非取代的五-六元芳基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、_CO_C I _6 烷基、_C00_C I _6 烷基、-O-CO-CI _6 烷基； 取代或非取代的含有1-4個選自N, O或S的雜原子的五-六兀雜芳基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6燒氛基、C1-6 燒氧 C1-6 烷基、-CO-C1-6 烷基、-COO-C1-6 烷基、-O-CO-C1-6 烷基； 取代或非取代的Cl-?ο直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氛基甲酸基、鹵素、硝基、氰1基、C1-6烷氧基、C1-6燒氛基、-C0-C1-6烷基、-C00-C1-6燒基、-O-CO-CI _6 烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， 所述的六元芳基選自
所述的含有1-4個選自N，O或S的雜原子的六元雜環(huán)基選自:
3.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式Il所示:
η選自3-8的整數(shù)； R91和R92獨立的選自取代或非取代的Cl-1O直鏈或支鏈烷基； 取代或非取代的Cl-1O直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式12所示:
η選自3-8的整數(shù)； K，I獨立的選自1-8的整數(shù)； R91,和R92,獨立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基D
12。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式13所示:
n選自3-8的整數(shù)； R11和R12獨立的選自取代或非取代的Cl-1O直鏈或支鏈烷基； 取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基； R91和R92獨立的選自取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基； 取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式14所示:
η選自3-8的整數(shù)； K，I獨立的選自1-8的整數(shù)； R11和R12獨立的選自取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基； 取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基； R91,和R92,獨立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式15所示:
η選自3-8的整數(shù)； i，j獨立的選自0-6的整數(shù)； R91和R92獨立的選自取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基； 取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基； R11,和R12,獨立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式16所示:
η選自3-8的整數(shù)； K，I獨立的選自1-8的整數(shù)； i，j獨立的選自0-6的整數(shù)； R91,和R92,獨立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、-O-CO-C1-4 烷基； R11,和R12,獨立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式17所示:
η選自3-8的整數(shù)； i，j獨立的選自0-6的整數(shù)； R91和R92獨立的選自取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基； 取代或非取代的C1-10直鏈或支鏈烷基上的取代基選自:羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基； R11,和R12,獨立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自如通式18所示:
n選自3-8的整數(shù)； K，I獨立的選自1-8的整數(shù)； i，j獨立的選自0-6的整數(shù)； R91,和R92,獨立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、-O-CO-C1-4 烷基； R11,和R12,獨立的選自羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的化合物及其生理上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自如下群組:



12.一種藥物組合物，其特征在于，包括有效劑量的權(quán)利要求1 - 11中任一項的化合物和藥效學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求1- 11中任一項的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤選自黑色素瘤、口腔表皮癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌。
15.權(quán)利要求1-11中任一項化合物及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
其中Rn、R12、R91、R92、1、j、K、l、n的定義和權(quán)利要求1-11中任一項的定義相同； 式I所不的β -咔啉-3-甲醒、式2所不的β -咔啉-3-甲醒和二胺NH2 (CH2)ηΝΗ2、先進(jìn)行縮合反應(yīng)，再進(jìn)行氫化反應(yīng)，制備式I所示的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的制備方法，其特征在于，所述的縮合反應(yīng)試劑選自無水甲醇，所述的氫化反應(yīng)試劑選自NaBH4。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的制備方法，其特征在于，反應(yīng)產(chǎn)物的純化采用硅膠柱層析純化，流動相依次用二氯甲烷/氨水=100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水=100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水=50:1:0.8洗脫。
【文檔編號】C07D519/00GK104177377SQ201310189080
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月20日
【發(fā)明者】王子厚, 武嘉林, 郭亮, 范文璽, 尚靖, 馬芹, 劉利, 周凡 申請人:新疆華世丹藥物研究有限責(zé)任公司