一種右丙亞胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種右丙亞胺的制備方法。針對目前右丙亞胺合成路線的復(fù)雜性、成本高、反應(yīng)溫度高、收率低、后處理比較繁瑣、生產(chǎn)周期長等各種問題，本發(fā)明提供了一種簡單的、高效的右丙亞胺的制備方法，從(S)-1,2-二氨基丙烷鹽酸鹽或者(S)-1,2-二氨基丙烷出發(fā)，僅需兩步就能得到粗品最高純度為99.46%的右丙亞胺，再經(jīng)過簡單重結(jié)晶就可以得到高達(dá)99.96%的純品。本發(fā)明操作簡單、溫度適宜，不僅極大的縮短了合成工藝周期，而且對產(chǎn)品的收率、純度也有了極大的提高。
【專利說明】一種右丙亞胺的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的說是涉及抗腫瘤藥物的合成領(lǐng)域，更為具體的說是涉及一種簡單的、高效的右丙亞胺的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]右丙亞胺(Dexrazoxane)化學(xué)名為(S)-(+)_4，4’-(1-甲基-1，2-乙二基)-雙-2，6-哌嗪二酮，結(jié)構(gòu)如式-1所示:
[0003]

【權(quán)利要求】
1.一種制備右丙亞胺的方法，其步驟為:
，在堿性溶劑中和25~80°C時，式-1I化合物、甲酰胺和堿反應(yīng)24~72小時，過濾； 所述的式-1I化合物、甲酰胺和堿的摩爾比為1: (2~10): (2~12);所述堿選自氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或它們的混合物；所述的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或它們的混合溶劑: (2)，步驟(1)的產(chǎn)物在醚類溶劑中酸化，產(chǎn)物經(jīng)純化處理； R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基。 所述的醚類溶劑選自R1-O-R2中的一種或多種洱1、!?2獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； 所述的酸化是用酸將反應(yīng)液PH調(diào)節(jié)至5~8 ;所述的酸為無機(jī)酸、有機(jī)酸或它們的混合酸；所述有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸中的一種或它們的混合酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備右丙亞胺的方法，其特征在于步驟(1)中所述的堿性溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)或它們的混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備右丙亞胺的方法，其特征在于步驟(2)中所述的純化是將反應(yīng)產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備右丙亞胺的方法，其特征在于所述的重結(jié)晶是反應(yīng)產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中，加熱，攪拌，過濾，濃縮后，加入醇類溶劑，析出固體，過濾，干燥； 所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或多種； 所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備右丙亞胺的方法，其特征在于所述的純化步驟中加熱的溫度為40~80°C，攪拌時間為為10~90min。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備右丙亞胺的方法，其特征在于將干燥產(chǎn)物加入到二氧六環(huán)中加熱回流，冷卻至室溫，過濾分離析出的固體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備右丙亞胺的方法，其特征在于所述式-1I化合物由(S)-1, 2-二氨基丙烷或其鹽酸鹽與式-1II化合物在含有碳酸鉀或磷酸鉀的乙腈中，在25~50°C下，反應(yīng)4~168小時，經(jīng)后處理純化步驟得到；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷或其鹽酸鹽與式-1II化合物的摩爾比為1:(5~15); 所述(S)-1, 2-二氨基丙烷或其鹽酸鹽與碳酸鉀或磷酸鉀的摩爾比為1: (8~12)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備右丙亞胺的方法，其特征在于所述后處理純化步驟為:反應(yīng)物過濾，濃縮，用酸化試劑A酸化，用石油醚洗滌，再堿化試劑B堿化，用有機(jī)溶劑C萃取，干燥，過濾，將濾液濃縮得式-1I化合物；所述酸化試劑A為12%的HCl溶液；所述石油醚的沸程為60~90°C;所述堿化試劑B選自碳酸鉀、碳酸鈉或15%的NaOH溶液；所述有機(jī)溶劑C選自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚中的一種或它們的混合溶劑。
【文檔編號】C07D241/08GK104177301SQ201310192427
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月22日
【發(fā)明者】林國強(qiáng), 田平, 吳諾毅 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司