專(zhuān)利名稱(chēng)：一種天麻素化合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種天麻素化合物及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
天麻素，化學(xué)名稱(chēng)為4-羥甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷半水合物。天麻素具有較好的鎮(zhèn)靜和安眠作用，對(duì)神經(jīng)衰弱、失眠、頭痛癥狀有緩解作用。中藥天麻可治療痛眩暈、肢體麻木、驚痛抽搐。臨床應(yīng)用:治療椎一基底動(dòng)脈供血不足；治療前庭神經(jīng)元炎；治療眩暈癥。臨床上使用天麻素的常用劑型有:注射液、粉針、片劑、膠囊劑等，由于天麻素穩(wěn)定性較差，為解決這一問(wèn)題現(xiàn)有技術(shù)，一般采用大量輔料，如:穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、緩沖鹽來(lái)解決這一問(wèn)題，大量輔料的添加增加 了天麻素使用的安全風(fēng)險(xiǎn)，還有的技術(shù)，如:中國(guó)申請(qǐng)CN102964403A公開(kāi)了一種天麻素化合物，該天麻素化合物為晶體，所述天麻素化合物使用Cu-Ka射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射在2 Θ為9.4°、9.9° ,15.1°、15.6°、18.4°、22.5° ,25.6° ,27.9° ,28.6° ,29.1° ,30.5° ,30.9° ,31.5° ,32.6° ,32.7° ±0.2。處顯示有特征峰。該天麻素化合物具有較高的晶格能，穩(wěn)定性好，大大提高了用藥安全。另夕卜，本發(fā)明還提供了所述天麻素化合物的制備方法，以及含有該天麻素晶體的藥物組合物，本發(fā)明的天麻素藥物組合物儲(chǔ)存穩(wěn)定性好、安全性能更高。該申請(qǐng)中天麻素的制備需要微波和磁場(chǎng)控制，工藝極其復(fù)雜，并且我們?cè)谠囼?yàn)中發(fā)現(xiàn)該申請(qǐng)制備的天麻素化合物pH值不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)也不穩(wěn)定，增加較快，增加了天麻素的使用安全風(fēng)險(xiǎn)。由此可以看出，現(xiàn)有技術(shù)都沒(méi)有完全解決天麻素所存在的問(wèn)題，限制了天麻素的臨床使用。為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明人在長(zhǎng)期大量研究過(guò)程中意外的獲得了一種晶體形式的天麻素化合物，該化合物具有極高的質(zhì)量穩(wěn)定性。該天麻素化合物按照本發(fā)明的內(nèi)容可以制備成多種劑型，并保持極高的穩(wěn)定性，明顯優(yōu)于市售品種，大大提高了天麻素使用的安全性、有效性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的天麻素化合物及其藥物組合物。本發(fā)明提供的天麻素化合物結(jié)構(gòu)式如式(I )所示:
權(quán)利要求
1.天麻素化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天麻素化合物，其特征在于:所述天麻素化合物的熔點(diǎn)為192 195 。
3.權(quán)利要求1或2所述天麻素化合物的制備方法，包括如下步驟: (1)20 25°C，150 200轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下將天麻素按重量比1:8 1:10溶于體積比為2:1的乙醇和甲醇的混合溶液中； (2)保持20 25°C，加入天麻素重量1.0%的活性炭，150 200轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?5分鐘，過(guò)濾除炭，將濾液經(jīng)0.22 μ m濾膜過(guò)濾； (3)25 301:，在100 150轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，邊攪拌邊以40ml 50ml/min速度往2中緩慢勻速滴加重量為步驟(I)中乙醇和甲醇混合物7 9倍的體積比為4:1的氯仿和乙醚的混合溶液；同時(shí)以0.4 0.6°C /min速度降溫至8 10°C，停止攪拌，以0.1 0.2V /min速度降溫至2 4°C靜置養(yǎng)晶10小時(shí)，過(guò)濾； (4)將步驟(3)中過(guò)濾得到的濾餅用3倍重量的體積比為4:1的氯仿和乙醚的混合溶液洗滌2次，干燥，即得到所述的天麻素化合物。
4.一種含有權(quán)利要求1或2所述天麻素化合物的藥物組合物制劑，其特征在于:所述的組合物制劑為凍干粉針劑、注射液、片劑和膠囊劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物制劑，其特征在于:所述的凍干粉針含有藥學(xué)可以接受的賦形劑載體，賦形劑可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物制劑，其特征在于:所述的凍干粉針劑每支含天麻素0.1g和甘露醇60 mg,或天麻素0.2g和甘露醇40 mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物制劑，其特征在于:所述藥物組合物制劑為片劑或膠囊劑時(shí)，按重量分計(jì)，包括以下成分:1重量份天麻素化合物、4 8重量份乳糖及藥物輔料載體，藥物輔料載體包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉的一種或幾種。
8.權(quán)利要求6所述的藥物組合物制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)按處方天麻素化合物100g、甘露醇60g和注射用水2000ml或天麻素化合物200g、甘露醇40g和注射用水2000ml，制成1000支；將處方量的天麻素加入70%用量的注射用水中，30 35°C攪拌溶解，加注射用水至80%，然后按處方量加入甘露醇攪拌溶解，加注射用水至全量，攪拌均勻得溶液； (2)往步驟(I)得到的溶液中加入0.15%的活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾脫炭，0.22 μ m濾膜過(guò)濾除菌得濾液，進(jìn)行中間體檢測(cè)； (3)凍干: ①預(yù)凍:將步驟(2)得到的濾液分裝半加塞置于預(yù)先降溫至_25°C _20°C冷凍箱內(nèi)，保持I小時(shí)，以0.2°C /min 0.4°C /min速度降溫至至一35°C 一30°C，保溫2小時(shí)； ②升華:開(kāi)啟真空裝置，控制真空度為14 16Pa，以0.2°C/min 0.4°C/min速度勻速升溫至_15°C -10°C，在此溫度保持2小時(shí)，以0.1°C /min 0.2°C /min速度勻速升溫至一5°C O°C，在此溫度保持8小時(shí)； ③干燥:以0.2 V /min 0.3°C /min速度勻速升溫至32°C 37°C，干燥8小時(shí)，檢驗(yàn)合格后包裝即得所述的天麻素凍干粉針。
9.權(quán)利要求4所述的藥物組合物制劑的制備方法，其特征在于當(dāng)所述藥物組合物制劑為注射液時(shí)，所述的天麻素注射液的處方為: 天麻素化合物200g 注射用水加至2000ml 將處方量的天麻素化合物用全量80%的注射用水在30°C溶解，加注射用水至全量，攪拌均勻，0.22 μ m濾膜過(guò)濾，按規(guī)格灌裝，充氮?dú)猓鄯猓?21°C濕熱滅菌15分鐘，檢驗(yàn)合格后包裝，即制備成天麻素注射液。
10.權(quán)利要求7所述的藥物組合物制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)將預(yù)先在60°C干燥的天麻素化合物、乳糖依次過(guò)100目篩； (2)將各原輔料充分混合后測(cè)定含量，依規(guī)格確定片重，上機(jī)壓片，壓片壓力不得大于70KN，檢驗(yàn)合格后包裝，即得天麻素片劑。
11.權(quán)利要求7所述的藥物組合物制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (I)將預(yù)先在60°C干燥的天麻素化合物、乳糖依次過(guò)100目篩；(2)將各原輔料充分混合后用測(cè)定含量，依規(guī)格確定灌裝重量，上機(jī)灌裝膠囊，檢驗(yàn)合格后包裝，即得天麻素膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及天麻素化合物及其藥物組合物。所述的天麻素化合物為晶體，采用X-射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，其圖譜中特征峰在2θ±0.2°為4.5°、5.7°、7.9°、10.3°、11.2°、13.0°、16.4°、19.6°、21.2°、22.7°、24.8°、26.7°、29.6°、34.1°、35.3顯示。該天麻素化合物具有極高的穩(wěn)定性，大大提高了用藥安全。本發(fā)明還涉及含有上述天麻素化合物的藥物組合物制劑，所述的組合物制劑為凍干粉針劑、注射液、片劑和膠囊劑。本發(fā)明提供的天麻素凍干粉針劑、注射液、片劑、膠囊制劑處方工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性顯著提高，提高了用藥的安全性和有效性。
文檔編號(hào)C07H15/203GK103224539SQ20131019367
公開(kāi)日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月23日
發(fā)明者李美林, 馬虹 申請(qǐng)人:湖北濟(jì)生醫(yī)藥有限公司