氯己氧基乙氧基乙基化合物及其藥物組合物和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及氯己氧基乙氧基乙基化合物及其藥物組合物和用途，具體涉及通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或N-氧化物；本發(fā)明還涉及包含通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或N-氧化物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物；以及通或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或N-氧化物作為抗腫瘤化合物或用于治療多種腫瘤的用途。
【專利說明】氯己氧基乙氧基乙基化合物及其藥物組合物和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及氯己氧基乙氧基乙基化合物、制備該氯己氧基乙氧基乙基化合物的方法、包含該氯己氧基乙氧基乙基化合物的藥物組合物以及該氯己氧基乙氧基乙基化合物作為抗腫瘤藥物用于治療哺乳動(dòng)物的腫瘤的用途。

【背景技術(shù)】
[0002]人類對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了一個(gè)漫長的過程。在20世紀(jì)特別是在后半葉，隨著生物化學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)和現(xiàn)代物理學(xué)等生命科學(xué)的發(fā)展展，人們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)越來越深入，從過去單一的物理致癌、化學(xué)致癌、病毒致癌、突變致癌學(xué)說上升到多步驟、多因素綜合致癌理論。目前，很多研究都表明原癌基因控制正常細(xì)胞的生長和發(fā)展，癌變是一個(gè)漫長和復(fù)雜的過程，其中包括癌基因和抑癌基因的參與，癌變的同時(shí)需要或引起免疫學(xué)和生物化學(xué)方面的改變。。單純形態(tài)學(xué)的描述已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床判斷有無微量殘存腫瘤細(xì)胞、制訂治療方案、預(yù)測可能的治療結(jié)果及監(jiān)測復(fù)發(fā)的需要。從細(xì)胞水平來看，腫瘤的定義可以概括為:生物機(jī)體內(nèi)的正常細(xì)胞在眾多內(nèi)因(遺傳、內(nèi)分泌失調(diào)和營養(yǎng)不良、過度緊張等)和外因(包括物理性、化學(xué)性、生物性等因素)長期作用下發(fā)生了質(zhì)的改變，具有過度增殖能力而形成的一類疾病。
[0003]隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入，對(duì)腫瘤的了解也越來越清楚，開發(fā)的藥物也越來越多。但是當(dāng)前抗腫瘤藥物的開發(fā)仍不能滿足患者的需要，而且耐藥性的問題也使得癌癥的治療越到了新的挑戰(zhàn)，因此研發(fā)新型，高效，高選擇性且對(duì)耐藥腫瘤有活性的藥物十分迫切?？s脲類化合物是一類結(jié)構(gòu)新穎，高效且對(duì)耐藥的腫瘤細(xì)胞有作用的抗腫瘤化合物，有著良好的應(yīng)用前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為了開發(fā)新型安全有效的抗腫瘤藥物，特別是開發(fā)對(duì)現(xiàn)有抗腫瘤藥物已經(jīng)耐藥的腫瘤具有治療作用的新型藥物，發(fā)明人經(jīng)過長期、大量的創(chuàng)造性研究，發(fā)明了一類新的通式I所示的氯己氧基乙氧基乙基小分子化合物(下文有時(shí)也被稱為“本發(fā)明的化合物”)，這類化合物結(jié)構(gòu)新穎，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有作用，特別是對(duì)耐藥的腫瘤具有很好的抑制作用，能夠用于治療腫瘤及其相關(guān)的疾病或癥狀。
[0005]一方面，本發(fā)明提供通式I所示的化合物，
[0006]

【權(quán)利要求】
1.通式I所示的化合物，
或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或N-氧化物，其中 R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-Cltl烯基、C2-Cltl炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、C6_1Q芳基或具有5~10個(gè)原子的雜芳基，該雜芳基具有至少一個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、硝基或三氟甲基； Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、C1-C10的烷基、C2-Cltl烯基或C2-Cltl炔基；以及 R獨(dú)立地選自O(shè)、S或Se。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1和R2獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6_1Q芳基或具有5~7個(gè)原子的雜芳基，該雜芳基具有至少一個(gè)獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、硝基或三氟甲基； Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、C1-C6的烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；以及 R獨(dú)立地選自O(shè)、S或Se。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1和R2獨(dú)立地選自苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、硝基或三氟甲基； Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、C1-C6的烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；以及 R獨(dú)立地選自S或Se。
4.式II所示的化合物，
或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或N-氧化物，其中 R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-Cltl烯基、C2-Cltl炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、C6_1Q芳基或具有5~10個(gè)原子的雜芳基，該雜芳基具有至少一個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子，其中所述的芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、硝基或三氟甲基；以及R獨(dú)立地選自O(shè)、S或Se。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6_1Q芳基或具有5~7個(gè)原子的雜芳基，該雜芳基具有至少一個(gè)獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、硝基或三氟甲基；以及R獨(dú)立地選自O(shè)、S或Se。
6.權(quán)利要求4所述的化合物，其中 R1和R2獨(dú)立地為苯基或具有5~7個(gè)原子的雜芳基，該雜芳基具有至少一個(gè)獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子；以及R獨(dú)立地選自O(shè)、S或Se。
7.權(quán)利要求4所述的化合物，其中 R1和R2獨(dú)立地為苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、硝基或三氟甲基；以及R獨(dú)立地選自O(shè)、S或Se。
8.權(quán)利要求4所述的化合物，其中 R1和R2獨(dú)立地為苯基或吡啶基；以及 R獨(dú)立地選自S或Se。
9.化合物，其選自下組化合物: N-(2-(2-(6-氣已氧基)乙氧基)乙基)-2- _.(2-吡淀-2-基)-亞甲基氣基硫服， N-(2-(2-(6-氣已氧基)乙氧基)乙基苯基)-2-(苯基吡淀-2-基)-亞甲基氣基硫脲， N-(2-(2-(6-氣已氧基)乙氧基)乙基苯基)-2-(苯基嘧淀-2-基)-亞甲基氣基硫脲， N-(2-(2-(6-氣已氧基)乙氧基)乙基)-2- _.(2-吡淀-2-基)-亞甲基氣基砸服，N-(2-(2-(6-氣已氧基)乙氧基)乙基苯基)-2-(苯基吡淀-2-基)-亞甲基氣基砸脲，以及 N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基)-2-(苯基嘧啶-2-基)-亞甲基氨基硒脲， 或它們藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或N-氧化物。
10.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1~9任一項(xiàng)所述的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
11.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1~9任一項(xiàng)所述的化合物、一種或多種替尼類抗腫瘤藥物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
12. 權(quán)利要求1~9任一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療受試者尤其是人類的腫瘤。
【文檔編號(hào)】C07D239/26GK104177289SQ201310194158
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月23日
【發(fā)明者】鐘武, 李松, 黃亞飛, 周辛波, 肖軍海, 鄭志兵, 王曉奎, 李行舟 申請(qǐng)人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所