恩替卡韋中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種恩替卡韋中間體及其制備方法。本發(fā)明提供了一種恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其包括以下步驟：在溶劑中，酸性條件下，將化合物9進(jìn)行脫除羥基保護(hù)基的反應(yīng)，得到化合物8。本發(fā)明還提供了一種恩替卡韋中間體化合物9的制備方法，其包括以下步驟：在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，堿性條件下，將化合物10與羥基保護(hù)試劑進(jìn)行上羥基保護(hù)基的反應(yīng)，得到化合物9。本發(fā)明的制備方法原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率較高。原子經(jīng)濟(jì)性好，環(huán)境友好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】恩替卡韋中間體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及恩替卡韋中間體及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]核苷酸類似物作為一類重要的化合物，在藥物化學(xué)領(lǐng)域的已經(jīng)得到的廣泛的關(guān)注。與其相關(guān)的研究已經(jīng)造就了大批具有重要意義的藥物，尤其是在抗病毒藥物領(lǐng)域。相當(dāng)數(shù)量的抗艾滋病藥物和抗乙肝藥物都受益于在該領(lǐng)域的深入研究。
[0003]全世界有3.5億~4.0億乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100萬(wàn)患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我國(guó)有1.2億以上HBV感染者，占世界總數(shù)的1/3以上，居世界第I位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000萬(wàn)例，而且這一數(shù)字目前正呈上升趨勢(shì)。慢性的乙肝病毒感染到現(xiàn)在為止還沒有能夠完全治愈的方法，患者需要長(zhǎng)期或者大多數(shù)情況下需要終生進(jìn)行病毒抑制。臨床指引建議治療療程最少為一年。目前乙肝的治療藥物中核苷類藥物的市場(chǎng)占有率超過(guò)80%。在核苷類藥物中，恩替卡韋憑借其顯著的療效和良好的抗耐藥性，自2007年以來(lái)，已替代拉米夫定成為一線的抗乙肝病毒藥物。恩替卡韋由美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司研制，美國(guó)FDA于2005年3月29日批準(zhǔn)上市。于2005年11月15日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA批準(zhǔn)中國(guó)上市。該藥物專利已經(jīng)于2008年到期，但是因?yàn)槠浜铣呻y度巨大，其活性成分(API)目前市場(chǎng)價(jià)格高昂，生產(chǎn)廠家不多。
[0004]恩替卡韋的原料藥因?yàn)槠浜铣呻y度大，在科學(xué)界引起了廣泛的關(guān)注。關(guān)于恩替卡韋的合成方法學(xué)研究也因此得到了深入發(fā)展。其中較有代表性的合成路線在沈國(guó)兵等人所著的《恩替卡韋路線圖解》(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2007年38卷10期749-752頁(yè))以及該論文所引用的文獻(xiàn)中有了詳細(xì)的介紹。其他相關(guān)的文獻(xiàn)也有很多，例如CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、 CN101723945A、 CN101756890A、 CN101759698A、 CN101781301A、CN101805339A、 CN101830856A、 CNlO1838207A、 CNlO1838270A、 CNlO1863842A、CN101891741A、CNlO1906113A、CN102002023A, CNl02225938A、CN102229608A、DE102009060194A1, EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A, US2006106216A1,US2010286089A1、W02011102806A1、W02011150513A1、W02012006964A1 以及這些文獻(xiàn)里面引用的相關(guān)文獻(xiàn)。
[0005]目前的絕大部分合成路線存在的較大問(wèn)題，例如當(dāng)量使用Dess-Martin試劑或二菔烯硼烷等比較昂貴的原料和試劑，并且反應(yīng)條件苛刻，分離純化步驟復(fù)雜，需要色譜柱分離等高成本的純化手段，原子利用率低，后處理污染嚴(yán)重，不適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。其中相對(duì)較為實(shí)用的一條生產(chǎn)路線是W02005118585報(bào)道的，其合成路線如下式所示。該路線也有其相應(yīng)的缺陷，比如苯基二甲基氯硅烷等原料生產(chǎn)困難導(dǎo)致價(jià)格高昂、成本較高；及高毒性試劑諸如三氟化硼的使用；以及在生產(chǎn)過(guò)程中絕大部分的中間體都是油狀液體所導(dǎo)致的純化困難。
[0006]

【權(quán)利要求】
1.一種恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其特征在于包括以下步驟:在溶劑中，酸性條件下，將化合物9進(jìn)行脫除羥基保護(hù)棊的反應(yīng)，得到化合物8 ；
其中，R2為如下所示的取代基:
R21為取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6~Cltl芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基為C1~C3烷基、鹵素和C1~C3烷氧基中的一種或多種，每類取代基的數(shù)目為一個(gè)或多個(gè)；所述的取代的C6~Cltl芳基中的取代基為C1~C3烷基、鹵素和C1~C3烷氧基中的一種或多種，每類取代基的數(shù)目為一個(gè)或多個(gè)； Y為連接或不連接取代基的3~9個(gè)碳原子，從而與Si形成取代或未取代的4~10元的飽和或不飽和的硅碳環(huán)；或者，Y為連接或不連接取代基的，總數(shù)為3~9個(gè)的碳原子和雜原子，從而與Si形成取代或未取代的4~10元的飽和或不飽和的碳硅雜環(huán)，所述雜原子為0、S或N，雜原子的數(shù)目為I~3個(gè)；所述的取代中的取代基為C1~C3烷基；所述的硅碳環(huán)或碳硅雜環(huán)為一個(gè)環(huán)或者并在一起的兩個(gè)環(huán)； P2為
說(shuō)氧基取代的C1~C6的烷基或二甲基娃乙氧甲基；其中所述的烷氧基為C1~C6的烷氧基，R4為一個(gè)或多個(gè)取代基，R5為一個(gè)或兩個(gè)取代基，R4選自氫、鹵素、C1~C6的直鏈或支鏈烷基和硝基中的一個(gè)或多個(gè)；R5選自氫、鹵素、C1~C6的直鏈或支鏈烷基和硝基中的一個(gè)或兩個(gè)； P1為
其中R8為氫，或C1~C6的直鏈或支鏈烷基；R9為C1~C6的直鏈或支鏈
烷基、二甲基娃基、二乙基娃基、二苯基甲基或叔丁基二甲基娃基。
2.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其特征在于:所述的R2為如下任一取代基:
取代基IIa中，η為O~2，P為O~2，q為I~2，X和Y各自獨(dú)立的為碳、氧或氮，R3為單取代或者多取代，當(dāng)R3為多取代時(shí)，取代基相同或者不同，R3選自甲基、乙基、丙基或異丙基；當(dāng)η為O時(shí)，X為碳，當(dāng)P為O時(shí)，Y為碳。
3.如權(quán)利要求2所述的恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其特征在于:所述的取代基IIa為如下任一取代基:
4.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其特征在于:所述的R2I為如下任一取代基:
5.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其特征在于: 當(dāng)所述的P2為烷氧基取代的C1~C6的烷基時(shí)，所述的烷氧基取代的C1~C6的烷基為甲氧甲基或乙氧甲基； 當(dāng)所述的R4為C1~C6的直鏈或支鏈烷基時(shí)，所述的C1~C6的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基； 當(dāng)所述的R5為C1~C6的直鏈或支鏈烷基時(shí)，所述的C1~C6的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基。
6.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其特征在于: 當(dāng)所述的P1中所述的R8為C1~C6的直鏈或支鏈烷基時(shí)，所述的C1~C6的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基或丙基； 當(dāng)所述的P1中所述的R9為C1~C6的直鏈或支鏈烷基時(shí)，所述的C1~C6的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基或丙基。
7.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為有機(jī)溶劑和/或水；所述的質(zhì)子酸為鹽酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸中的一種或多種；所述的質(zhì)子酸與所述的化合物9的摩爾比值為0.01~100 ;所述的反應(yīng)的溫度為O~100°C。
8.如權(quán)利要求7所述的恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷，甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，四氫呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜中的一種或多種；所述的質(zhì)子酸與所述的化合物9的摩爾比值為0.1~20 ;所述的反應(yīng)的溫度為20°C~80°C。
9.如權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)所述的恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其特征在于:通過(guò)下述方法制備所述的化合物9，制備所述的化合物9的方法包括以下步驟:在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，堿性條件下，將化合物10與羥基保護(hù)試劑進(jìn)行上羥基保護(hù)基的反應(yīng)，得到化合物9即可；
再按照權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)所述的方法制備所述的化合物8 ； 其中，P1的定義如權(quán)利要求1或6所述，P2的定義如權(quán)利要求1或5所述，R2的定義如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述； 所述的羥基保護(hù)試劑為
被烷氧基取代的Cu的鹵代 烷或三甲基硅乙氧甲基鹵代烷，其中，所述的烷氧基為C1~C6的直鏈或支鏈烷氧基；所述的鹵素為氯、溴或碘；R4為一個(gè)或多個(gè)取代基，R5為一個(gè)或兩個(gè)取代基，R4選自氫、鹵素、C1~C6的直鏈或支鏈烷基和硝基中的一個(gè)或多個(gè)；r5選自氫、鹵素X1~c6的直鏈或支鏈烷基和硝基中的一個(gè)或兩個(gè)。
10.如權(quán)利要求9所述的恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其特征在于: 當(dāng)所述的羥基保護(hù)試劑為被烷氧基取代的C1~C6的鹵代烷基時(shí)，所述的被烷氧基取代的C1~C6的鹵代烷基為甲氧甲基或乙氧甲基； 當(dāng)所述的羥基保護(hù)試劑中，所述的&和1?5各自獨(dú)立的為鹵素時(shí)，所述的鹵素為氯、溴或碘； 當(dāng)所述的羥基保護(hù)試劑中，當(dāng)所述的R4為C1~C6的直鏈或支鏈烷基時(shí)，所述的C1~C6的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基；當(dāng)所述的R5為C1~C6的直鏈或支鏈烷基時(shí)，所述的C1~C6的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基。
11.如權(quán)利要求9所述的恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其特征在于:所述的非質(zhì)子有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；所述的堿為4-二甲氨基吡啶、三乙胺，二異丙基乙胺，碳酸鉀，碳酸鈉、碳酸銫、氫化鉀和氫化鈉中的一種或多種；所述的堿與所述的化合物10的摩爾比值為0.5~10 ;所述的羥基保護(hù)試劑與所述的化合物10的摩爾比值為0.5~10 ;所述的上羥基保護(hù)基的反應(yīng)的溫度為_20°C~80°C。
12.如權(quán)利要求11所述的恩替卡韋中間體化合物8的制備方法，其特征在于:所述的氫化鉀或氫化鈉為質(zhì)量百分含量為10%~90%的分散于礦物油中的氫化鉀或氫化鈉試劑，所述的質(zhì)量百分含量指氫化鉀或氫化鈉的質(zhì)量占?xì)浠浕驓浠c與礦物油混合物總質(zhì)量的百分含量；所述的堿與所述的化合物10的摩爾比值為I~5 ;所述的羥基保護(hù)試劑與所述的化合物10的摩爾比值為I~3 ;所述的上羥基保護(hù)基的反應(yīng)的溫度為-20°c~50°C。
13.—種恩替卡韋中間體化合物9的制備方法，其特征在于包括以下步驟:在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，堿性條件下，將化合物10與羥基保護(hù)試劑進(jìn)行上羥基保護(hù)基的反應(yīng)，得到化合物9即可；
其中，P1的定義如權(quán)利要求1或6所述，P2的定義如權(quán)利要求1或5所述，R2的定義如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述；反應(yīng)條件如權(quán)利要求9~12任一項(xiàng)所述。
14.一種如式9或如式10所示的化合物，
其中，P1的定義如權(quán)利要求1或6所述，P2的定義如權(quán)利要求1或5所述，R2的定義如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述。
【文檔編號(hào)】C07F7/08GK104177398SQ201310198339
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月23日
【發(fā)明者】應(yīng)律, 陳清泉, 胡俊斌 申請(qǐng)人:浙江星月藥物科技股份有限公司