專利名稱：一種2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種他唑巴坦重要中間體(2S，3S, 5R) _3_疊氮甲基_3_甲基-7-氧-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯(以下簡稱:2 β -疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯)的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
他唑巴坦(tazobactam)，化學(xué)名:3_甲基_7_氧代_3_ (1H-1, 2，3，-三唑-1-亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物，是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類β_內(nèi)酰胺酶抑制劑。它的結(jié)構(gòu)是在舒巴坦的基礎(chǔ)上增加一個(gè)三氮唑環(huán)，以提高抑酶效果，它是目前臨床效果最佳的β_內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有穩(wěn)定性高、活性低、毒性低、抑酶活性強(qiáng)等特點(diǎn)。1992年，他唑巴坦的復(fù)方藥物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法國上市，用于治療多種細(xì)菌感染。
權(quán)利要求
1.一種2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備方法，其特征是，以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，以聚乙二醇類物質(zhì)為相轉(zhuǎn)移催化劑，2 β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯和疊氮鈉水溶液于-5 (TC保溫反應(yīng)2-5小時(shí)，然后加入催化劑堿類物質(zhì)在40-45°C下回流反應(yīng)4 10小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，降溫至-5 (TC，靜置分層，水層棄去；有機(jī)相經(jīng)鹽洗、干燥、過濾和減壓濃縮至干后得到黃色油狀液體2 β -疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯；所述相轉(zhuǎn)移催化劑與原料2 β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的摩爾比是(0.01 0.10): I ;所述催化劑與原料2 β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的摩爾比是(0.01 0.05):1。
2.如權(quán)利要求1所述的一種2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備方法，其特征是，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇200，聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇800，聚乙二醇1000或者聚乙二醇2000。
3.如權(quán)利要求1所述的一種2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備方法，其特征是，所述的催化劑為有機(jī)堿類或者堿金屬的碳酸鹽類物質(zhì)。
4.如權(quán)利要求3所述的一種2β -疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備方法，其特征是，所述有機(jī)堿類物質(zhì)為喹啉、吡啶或者三乙胺；所述堿金屬的碳酸鹽類物質(zhì)為碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鎂或者碳酸氫鉀。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的一種2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備方法，其特征是，所述2 β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯與疊氮鈉的摩爾比為1:1 3。
6.如權(quán)利要求5所述的一種2β -疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備方法，其特征是，所述2β-氯甲基青霉烷酸二 苯甲酯與疊氮鈉的摩爾的比為1:1.5。
7.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的一種2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備方法，其特征是，所述二氯甲烷的用量是2 β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯質(zhì)量的10 20倍。
8.如權(quán)利要求7所述的一種2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備方法，其特征是，所述二氯甲烷的用量是2 β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯質(zhì)量的15倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。它是以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，以聚乙二醇類物質(zhì)為相轉(zhuǎn)移催化劑，2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯和疊氮鈉水溶液保溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入催化劑堿類物質(zhì)進(jìn)行回流反應(yīng)一段時(shí)間；反應(yīng)結(jié)束后，靜置分層，水層棄去；有機(jī)相經(jīng)鹽洗、干燥、過濾和減壓濃縮至干后得到黃色油狀液體2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯。本發(fā)明采用二氯甲烷代替難回收的N,N-二甲基甲酰胺，該方法具有原料易得、成本低廉、環(huán)境危害小、反應(yīng)選擇性好、收率高、純度好等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D499/04GK103254214SQ201310205379
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月29日
發(fā)明者張宗浩, 張挺進(jìn), 梁新魁, 聶愛華, 李保勇, 樊長瑩, 吳柯, 張兆珍, 朱紹萬 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司