達(dá)比加群酯新中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及達(dá)比加群酯的現(xiàn)有中間體加成鹽及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明公開(kāi)了一種新中間體化合物的苯磺酸鹽。本發(fā)明的發(fā)明人采用大量的酸對(duì)中間體(5)進(jìn)行成鹽篩選，并收集穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，驚人的發(fā)現(xiàn)其苯磺酸鹽無(wú)論是穩(wěn)定性，還是結(jié)晶純化，都顯著優(yōu)于目前所報(bào)道的鹽，利于工業(yè)化的應(yīng)用。且本發(fā)明采用一鍋法，將合成和成鹽純化過(guò)程一步完成，由此極大地縮短了合成的時(shí)間，操作工藝簡(jiǎn)化，生產(chǎn)成本低。
【專利說(shuō)明】達(dá)比加群酯新中間體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種達(dá)比加群酯的現(xiàn)有中間體加成鹽及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群酯，英文名：Dabigatran Etexilate，化學(xué)名：3-[[[2-[[4-[[[(己氧基） 羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡 啶-2-基）氨基]丙酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 下式化合物（5)的苯磺酸鹽：
2. 制備權(quán)利要求1所述的化合物（5)的苯磺酸鹽的方法，該方法是：將下式⑷化合 物溶于有機(jī)溶劑中，加入苯磺酸并通入氯化氫氣體，醇解完全后，通入氨氣氨解，反應(yīng)結(jié)束 后經(jīng)后處理得式（5)化合物苯磺酸鹽
3. 如權(quán)利要求2所述的制備化合物（5)的苯磺酸鹽的方法，其特征在于：醇解完全后， 無(wú)需分離，直接通入氨氣氨解得到式（5)化合物苯磺酸鹽。
4. 如權(quán)利要求2所述的制備化合物（5)的苯磺酸鹽的方法，其特征在于：后處理時(shí)通 過(guò)過(guò)濾除去副產(chǎn)物氯化銨，濾液經(jīng)水/1，4_二氧六環(huán)混合溶劑打漿即得高純度式（5)化合 物苯磺酸鹽。
5. 如權(quán)利要求2所述的制備化合物（5)的苯磺酸鹽的方法，其特征在于：通氯化氫或 氨氣時(shí)的溫度為-5-5 °C。
6. 如權(quán)利要求2所述的制備化合物（5)的苯磺酸鹽的方法，其特征在于：所說(shuō)的有機(jī) 溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丁醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、甲醇和乙醇。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備化合物（5)的苯磺酸鹽的方法，其特征在于：所說(shuō)的有機(jī) 溶劑為甲醇或乙醇。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備化合物（5)的苯磺酸鹽的方法，其特征在于：所說(shuō)的有機(jī) 溶劑為乙醇。
9. 如權(quán)利要求2所述的制備化合物（5)的苯磺酸鹽的方法，其特征在于：所說(shuō)的有機(jī) 溶劑使用量與式（4)化合物的用量比為6-12mL/g。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK104230887SQ201310242565
【公開(kāi)日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月19日
【發(fā)明者】郭雅俊, 單漢斌, 朱雪焱, 袁哲東, 俞雄 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院