專利名稱：一種心血管藥物尼伐地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種心血管藥物的制備方法，尤其是涉及一種心血管藥物尼伐地平的制備方法。
背景技術(shù)：
尼伐地平，分子式為C19H1具06，化學(xué)名稱為3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2_ 氰基-1，4- 二氫卩比唳-5-羧酸異丙酯，即 2-cyano-l，4-dihydro-6_methy-4-(3_nitrophenyl)_3，5_ pyridinedicarboxylic acid 3-methyl-5-(1-methylethyl) diester,結(jié)構(gòu)式如下:
尼伐地平是一種新型二氫吡啶類鈣拮抗劑，用于治療腦血管疾病，缺血性心臟病和高血壓。其與Ca2+通道特異部位的結(jié)合力比硝基苯地平強10倍，作用持續(xù)時間長2-3倍，血藥濃度較為平穩(wěn)，血管擴張作用選擇性強，對心臟作用較小，降血壓作用明顯，而且還具有抗心絞痛和抗動脈硬化的作用。1989年尼伐地平首次在日本上市，用于治療原發(fā)性高血壓，劑量為每日2次，I次2_4mg，是一種安全高效的高血壓治療藥物，其應(yīng)用前景十分廣闊。目前國內(nèi)外關(guān)于尼伐地平合成的報道很少，原研廠家報道尼伐地平的合成路線為(US patent 4284634):
權(quán)利要求
1.一種心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟 (1)3-氨基巴豆酸異丙酯、4，4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯與間硝基苯甲醛三組分在無溶劑或者有機溶劑I中環(huán)合，得到化合物I 3-甲氧羰基_2，2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯；所述間硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸異丙酯和4，4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯的摩爾比為1:1-1.2:1-1.2 ;所述間硝基苯甲醛的質(zhì)量與有機溶劑I的體積比為l:5-l:20g/ml ； 所述反應(yīng)溫度為0-120°C，反應(yīng)完成后，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接投入下一步反應(yīng)； (2)將步驟(I)所得化合物I溶于有機溶劑II中，所述化合物I的質(zhì)量與有機溶劑II的體積比為1:5-15g/ml，然后加入2-6當(dāng)量的酸，攪拌水解反應(yīng)l_12h，生成化合物II，反應(yīng)完畢后，加入水，將化合物II沉淀出來，過濾，得到化合物II 3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1，4- 二氫吡啶-5-羧酸異丙酯； 所述酸為有機酸或無機酸； 所述有機溶劑II為甲醇、乙醇、乙酸、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的至少一種；反應(yīng)溫度為0°C -溶劑回流溫度； (3)將步驟(2)所得化合物II與I.1-1. 3當(dāng)量的鹽酸羥胺和I. 4-1. 6當(dāng)量的堿溶于有機溶劑III中，反應(yīng)2. 5-4h，加入水?dāng)嚢瑁^濾，得到化合物III3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-肟亞甲基-1，4- 二氫吡啶-5-羧酸異丙酯； 所述有機溶劑III為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)或乙酸；所述堿為有機堿或者弱無機堿；反應(yīng)溫度為0°C -溶劑回流溫度； (4)化合物III在堿性環(huán)境下脫水得到尼伐地平IV:將步驟(3)所得化合物III溶于有機溶劑IV中，所述化合物III的質(zhì)量與有機溶劑IV的體積比為I : 5-158/!111，然后加入1.8-2.2當(dāng)量的堿和I. 8-2. 2當(dāng)量的醋酸酐，反應(yīng)時間10-24h，TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加入水，用有機溶劑V萃取，水洗、干燥后減壓抽除溶劑，殘余物用乙醇或者異丙醇重結(jié)晶，得尼伐地平IV ； 所述有機溶劑IV為乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；所述堿為有機堿或無機堿；反應(yīng)溫度為0°C -溶劑回流溫度；所述有機溶劑V為乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所述間硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸異丙酯和4，4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯的摩爾比為1:1. 1:1. I，所述間硝基苯甲醛的質(zhì)量與有機溶劑I的體積比為l:10g/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所述有機溶劑I為甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、四氫呋喃或二氯甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所述反應(yīng)溫度為室溫-溶劑回流溫度。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，反應(yīng)完成后，產(chǎn)物減壓抽除溶劑，殘余物用異丙醚或者乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶再投入下一步反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述化合物I的質(zhì)量與有機溶劑II的體積比為1: 8g/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述有機酸為甲酸或乙酸，所述無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸；所述鹽酸的濃度為Imo I/L - 12mol/L ;反應(yīng)溫度為室溫。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述有機堿為三乙胺或吡啶，所述弱無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或醋酸鈉，所述反應(yīng)溫度為室溫。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述化合物III的質(zhì)量與有機溶劑IV的體積比為I : 8g/ml。
10.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述有機堿為三乙胺或吡啶，所述無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或醋酸鈉，所述反應(yīng)溫度為室溫。
全文摘要
一種心血管藥物尼伐地平的制備方法，包括以下步驟(1)3-氨基巴豆酸異丙酯、4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯與間硝基苯甲醛三組分在無溶劑或者有機溶劑Ⅰ中環(huán)合，得到中間體化合物Ⅰ；(2)將化合物Ⅰ溶于有機溶劑Ⅱ中,加入2-6當(dāng)量的酸，攪拌水解反應(yīng)1-12h，生成中間體化合物Ⅱ；(3)將中間體化合物Ⅱ與1.1-1.3當(dāng)量的鹽酸羥胺和1.4-1.6當(dāng)量的堿溶于有機溶劑Ⅲ中，反應(yīng)2.5-4h，加入水?dāng)嚢?，過濾，得到中間體化合物Ⅲ；(4)化合物Ⅲ在堿性環(huán)境下脫水得到尼伐地平Ⅳ。本發(fā)明工藝簡單，成本低，能大大提高尼伐地平中間體的純度，尼伐地平的收率較高，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D211/90GK103254122SQ201310243479
公開日2013年8月21日 申請日期2013年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年6月19日
發(fā)明者徐廣宇, 宋耀平, 沈棟國, 鄧華峰 申請人:湖南師范大學(xué)