一類1,2,5-噁二唑-2氧化物類似物、其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類結(jié)構(gòu)如通式I所示的1,2,5-噁二唑-2氧化物類似物、其制備方法及用途，該類化合物具有抗血吸蟲硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶的活性，通過阻斷血吸蟲細(xì)胞正常的氧化還原平衡生理代謝過程來殺滅血吸蟲，可以作為治療血吸蟲病新藥開發(fā)的藥物先導(dǎo)物，為預(yù)防和治療血吸蟲病提供新的手段。
【專利說明】—類1, 2, 5-噁二唑-2氧化物類似物、其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類結(jié)構(gòu)如通式I所示的1，2，5-噁二唑-2氧化物類似物、其制備方法及用途，該類化合物具有抗血吸蟲硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶的活性，通過阻斷血吸蟲細(xì)胞正常的的氧化還原平衡生理代謝過程來殺滅血吸蟲，可以作為治療血吸蟲病新藥開發(fā)的前導(dǎo)藥物，為預(yù)防和治療血吸蟲病提供新的手段。
【背景技術(shù)】
[0002]血吸蟲病依然是危害熱帶與亞熱帶地區(qū)人民身體健康的一種重要寄生蟲病，全世界有76個(gè)國家有血吸蟲病流行，受血吸蟲感染威脅的人口達(dá)到7.79億，血吸蟲感染者達(dá)2億多。由于至今沒有有效的抗血吸蟲感染疫苗問世，通過化學(xué)治療來解除患者的疾苦，控制傳染源，阻斷血吸蟲病流行已成為一種不可替代的手段。隨著血吸蟲病的防治策略從以消滅血吸蟲中間宿主釘螺為主的綜合性方法轉(zhuǎn)變?yōu)橐韵麥鐐魅驹礊橹鞯木C合性方法上來,血吸蟲病的化學(xué)治療的重要性更為顯著。近一個(gè)世紀(jì)以來，血吸蟲病治療藥物研究不斷進(jìn)展，先后出現(xiàn)了用于血吸蟲病治療的藥物有酒石酸銻鉀、呋喃丙胺、硝硫氰胺、依米替丁、環(huán)孢菌素、硫蒽酮、海蒽酮、奧沙尼喹、尼立達(dá)唑、奧拉普唑等等，這些藥物在血吸蟲病治療史上均發(fā)揮一定的作用，但其副作用大，療效不彰是共同的缺點(diǎn)。20世紀(jì)70年代，吡喹酮的問世是血吸蟲病治療藥物發(fā)展史上一個(gè)重要里程碑，其高效、低毒、可口服用藥和療程短等杰出優(yōu)點(diǎn)，使之適合于群體治療，很快就取代了之前所有的血吸蟲病治療藥物在全世界推廣使用，成為血吸蟲病治療的唯一藥物，有效地促進(jìn)了全世界的血吸蟲病防治工作。吡喹酮的缺點(diǎn)在于其只對(duì)血吸蟲成蟲有效，對(duì)血吸蟲童蟲的殺滅效果不佳，沒有預(yù)防血吸蟲感染的作用。由于在血吸蟲重度流行，患者可能存在血吸蟲反復(fù)感染的現(xiàn)象，患者體內(nèi)可能同時(shí)存在不同發(fā)育期的童蟲和成蟲，因此，吡喹酮的治愈率比較低。長(zhǎng)期大規(guī)模廣泛使用，由于藥物的選擇性壓力，導(dǎo)致血吸蟲對(duì)吡喹酮出現(xiàn)耐藥性，在曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲均已出現(xiàn)吡喹酮治療效果下降，產(chǎn)生耐藥株的報(bào)導(dǎo)，日本血吸蟲亦出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室誘導(dǎo)性耐藥株。由于至今仍沒有可取代吡喹酮的血吸蟲病治療新藥的問世，給未來的血吸蟲病防治工作帶來了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，發(fā)展新的血吸蟲病治療藥物與手段顯得刻不容緩。
[0003] 目前，血防科技工作者正試圖從各種途徑來研究可用于血吸蟲病治療的新藥。如以現(xiàn)有藥物為先導(dǎo)藥物尋找有效的藥物結(jié)構(gòu)是研發(fā)新藥的主要途徑之一，Ronketti等通過對(duì)吡喹酮芳環(huán)的取代變化，獲得幾種吡喹酮類抗寄生蟲藥物，證明芳環(huán)上的胺基化是保持藥效的關(guān)鍵。Vennerstrom等對(duì)青蒿素類藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,獲得一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單易于生產(chǎn)的螺金剛烷臭氧化物(1，2，4-trioxolanes)，其藥效機(jī)制及治療效果與青蒿素類藥物相似，過氧橋是其青蒿素類藥物抗血吸蟲作用的必須結(jié)構(gòu)，對(duì)血吸蟲童蟲有效。阻斷血吸蟲關(guān)鍵的生命代謝過程是發(fā)展新的血吸蟲病治療藥物的另一條重要途徑。Abdulla等使用半胱氨酸蛋白酶抑制劑Kl 1777 (N-甲基-哌嗪-苯丙氨酰-高苯丙氨酰-乙烯颯苯基)治療血吸蟲感染不同階段的小鼠，均取得較好的療效，證明其作用位點(diǎn)為血吸蟲腸相關(guān)組織蛋白酶BI。維持細(xì)胞的生理代謝過程中的氧化還原平衡才能使生命得以延續(xù)，真核細(xì)胞維持細(xì)胞氧化還原平衡需要依賴硫氧還蛋白系統(tǒng)和谷胱甘肽系統(tǒng)的相互協(xié)調(diào)作用，但有許多證據(jù)表明，在一些寄生蟲體內(nèi)這兩套系統(tǒng)的氧化還原功能被一個(gè)單獨(dú)的多功能蛋白酶-硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶(TGR)所取代，該蛋白酶同時(shí)具有硫氧還蛋白還原酶、谷胱甘肽還原酶和谷氧還蛋白三種功能。通過RNA干擾與化學(xué)抑制的方法抑制曼氏血吸蟲的硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶的功能，能殺死血吸蟲。通過高通量篩選獲得磷酰胺與噁二唑-2-氧化物類化合物，能有效抑制TGR的蛋白酶活性，對(duì)曼氏血吸蟲童蟲及成蟲均有殺滅作用，并證明了3-腈基-2-氧化物為主要藥效團(tuán)。本發(fā)明前期的研究工作發(fā)現(xiàn)日本血吸蟲的氧化還原平衡同樣僅依賴于其體內(nèi)存在的單一硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶(SjTGR)分子的功能，不存在單獨(dú)的谷胱甘肽還原酶系統(tǒng)和硫氧還蛋白還原酶系統(tǒng)。硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶是日本血吸蟲氧化還原平衡的瓶頸分子，具有作為日本血吸蟲治療新藥開發(fā)靶標(biāo)的前景。本發(fā)明設(shè)計(jì)合成了一系列噁二唑化合物的類似物，篩選到一批對(duì)日本血吸蟲硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶(SjTGR)活性具有抑制作用和體外對(duì)日本血吸蟲成蟲具有殺滅作用的化學(xué)抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一類結(jié)構(gòu)如下通式I所示的1，2，5-噁二唑-2氧化物類似
物:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種如通式I所示的化合物，

2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中， R1為羥甲基或者氰基； R2為甲基；漠取代的甲基；漠；羥基；苯基氧基亞甲基，其中，所述苯基可以包括漠、硝基、醛基和甲氧基中的1-3個(gè)取代基；
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中， R1為羥甲基或者氰基；R2為甲基；溴取代的甲基；溴；羥基
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自以下化合物:
5.一種制備權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物的方法，所述方法通過以下反應(yīng)操作1、2、3、4或5來實(shí)施: 反應(yīng)操作1:
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃、水、四氯化碳、乙醇和二氯甲烷中的一種或多種。
7.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備抗血吸蟲的藥物的用途。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中，所述抗血吸蟲的藥物為抗日本血吸蟲的藥物。
9.一種用于抗血吸蟲的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物。
【文檔編號(hào)】C07D413/12GK104003954SQ201310298298
【公開日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2013年7月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月22日
【發(fā)明者】余傳信, 馮柏年, 宋麗君, 王文龍 申請(qǐng)人:江蘇省血吸蟲病防治研究所, 江南大學(xué)