作為雄激素受體拮抗劑的二芳基乙內(nèi)酰脲化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式（I）的二芳基乙內(nèi)酰脲類化合物、它們的衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物及合成它們?cè)谥委熂に仉y治的前列腺癌、乳腺癌中的應(yīng)用。其中R1-R5和G、X如說明書定義。
【專利說明】作為雄激轟受體括抗劑的二芳基乙內(nèi)醜服化合物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的二芳基己內(nèi)醜脈類化合物、它們的衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、水合 物或溶劑合物，W及它們?cè)谥委熂に仉y治的前列腺癌、乳腺癌中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺癌是老年男性常見的癌癥，在西方國家，前列腺癌死亡率僅次于肺癌，排第 二位。在中國，過去對(duì)于前列腺癌的認(rèn)識(shí)比較少，前列腺癌在中國乃至整個(gè)亞洲地區(qū)發(fā)生率 都比較低，隨著篩查與發(fā)生的推進(jìn)，該個(gè)數(shù)據(jù)一致在攀升。前列腺癌在45周歲W前的男性 中發(fā)生率極低，在老年男性中發(fā)病率高，隨著社會(huì)生活水平的提高和醫(yī)療條件的改善，人口 的平均壽命顯著延長，人口的增長和中國社會(huì)的人口老齡化無法避免，該使中國前列腺癌 的發(fā)病率將繼續(xù)呈迅猛上升態(tài)勢(shì)。
[0003] 發(fā)生前列腺癌時(shí)，當(dāng)癌癥被限制在局部時(shí)，該病能夠通過手術(shù)或放射治療。然而， 30%的此類癌癥隨著遠(yuǎn)端代謝性疾病W及在診斷上具有重病的其他病癥復(fù)發(fā)。重病通過去 勢(shì)手術(shù)和/或給藥抗雄激素物質(zhì)治療，稱之為雄激素阻斷治療。去勢(shì)手術(shù)減少了循環(huán)雄激 素水平，抗雄激素物質(zhì)通過競(jìng)爭(zhēng)雄激素結(jié)合來阻斷雄激素受體(AR)功能，因此降低AR活 性。盡管開始有效，但是該些治療很快就失敗了，癌癥變?yōu)榧に氐挚剐浴?br> [0004] 目前，AR的過表達(dá)已經(jīng)足夠使得前列腺癌從激素敏感性發(fā)展到激素難治，AR和與 它結(jié)合的配體對(duì)激素難治的前列腺癌的生長是必需的；同時(shí)AR的過表達(dá)在激素難治的前 列腺癌中將抗雄性物質(zhì)從枯抗劑轉(zhuǎn)化至激動(dòng)劑，該也解釋了為什么去勢(shì)治療和抗雄激素物 質(zhì)不能阻止前列腺癌的發(fā)展并掲示了激素難治的前列腺癌的特殊性質(zhì)。
[0005] 比卡魯胺是常用的抗雄激素物質(zhì)。盡管它對(duì)激素敏感性前列腺癌中的AR具有抑 制作用，但當(dāng)癌癥變成激素抵抗時(shí)它不能抑制AR。因?yàn)槠洳荒茏柚骨傲邢侔募に孛舾须A 段發(fā)展至激素抵抗階段，也不能有效的治療激素難治的前列腺癌，該兩個(gè)缺點(diǎn)是當(dāng)前抗雄 激素物質(zhì)的治療瓶頸。所W，需要具有更有效的枯抗活性，并且在AR過表達(dá)情況下最小的 激動(dòng)活性的AR抑制劑來治療致命的激素難治的前列腺癌。
[0006] 具有高效的雄激素枯抗活性及最小的激動(dòng)活性的化合物的確認(rèn)應(yīng)該克服激素難 治的前列腺癌W及避免或減緩激素敏感性前列腺癌的發(fā)展。因此，在本領(lǐng)域中需要確認(rèn)雄 激素受體的選擇性調(diào)節(jié)劑，例如為非留體類、無毒性和組織選擇性的調(diào)節(jié)劑。
[0007] 在人類的另一半--女人，乳腺癌同樣是長期困擾她們的一大頑癥。一般認(rèn)為雌 激素受體（ER)、孕激素受體（PR)、人表皮生長因子受體-2 (化r-2)是最常見的3大驅(qū)動(dòng)因 子。近年來，人們發(fā)現(xiàn)雄激素（AR)也是乳腺癌的驅(qū)動(dòng)因子，阻斷AR能夠終止一些乳腺癌的 生長，因此抗雄激素化合物在乳腺癌的治療中也有很大的開發(fā)價(jià)值。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供對(duì)AR具有強(qiáng)枯抗活性和最小激動(dòng)活性的一系列化合物。該些化合物 抑制激素難治的前列腺癌、乳腺癌的發(fā)展。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，其提供W下式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物 或溶劑合物：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑合物：
其中： Rp R2和R3獨(dú)立地為C1-C5烷基，該烷基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被氘替換；或者 R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成3-6元環(huán)，該環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地 被氘替換，以及R3為C1-C5烷基，該烷基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被氘替換； R4選自氫、氘、鹵素和氰基； R5選自氫、氘、鹵素和三氟甲基； G選自氧或硫； X選自氫、氣和鹵素； 條件是R1-R5及X中含有至少一個(gè)氘原子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中V R2和R3獨(dú)立地選自CH3、CH2D、CHD 2和CD3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有以下式II的結(jié)構(gòu)：
其中： R1、R2和R6獨(dú)立地選自CH2、CHD和CD 2 ; R3為C1-C5烷基，該烷基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被氘替換； R4選自氫、氘、鹵素和氰基； R5選自氫、氘、鹵素和三氟甲基； G選自氧或硫； X選自氫、氣和鹵素； 條件是R1-R6及X中含有至少一個(gè)氘原子。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有以下式III的結(jié)構(gòu)：
其中： 札、R2、R7和R8獨(dú)立的選自CH2、CHD和CD 2 ; R3為C1-C5烷基，該烷基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被氘替換； R4選自氫、氘、鹵素、氰基； R5選自氫、氘、鹵素、三氟甲基； G選自氧或硫； X選自氫、氣、鹵素； 另外，條件是R1-R8及X中含有至少一個(gè)氘原子。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4的化合物，其中R3為CH3、CH2D、CHD 2或CD3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其為
7. 用于治療過度增殖性病癥的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合 物或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物，以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物在制備用于 治療過度增殖性病癥的藥物中的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述過度增殖性病癥為前列腺癌或乳腺癌。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9的應(yīng)用，其中所述藥物是用于干擾前列腺特異性抗原mRNA的 轉(zhuǎn)錄。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8或9的應(yīng)用，其中所述藥物是用于防止雄激素受體蛋白質(zhì)的核易 位。
【文檔編號(hào)】C07D233/86GK104341352SQ201310348139
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月9日
【發(fā)明者】張維威 申請(qǐng)人:南京衡杰生物科技有限公司