替卡格雷多晶型體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替卡格雷多晶型體，使用輻射源為Cu-Ka的X-射線粉末衍射方法，以度表示的2θ角在約為5.144、9.475、10.673、13.420、14.822、15.634、19.283、20.630、22.380、24.991處有明顯的特征吸收峰。本發(fā)明還公開了該替卡格雷多晶形體的制備方法：（1）將替卡格雷加入到二甲基亞砜和水的混合溶劑中；（2）在加熱下攪拌使其溶解；（3）在攪拌下緩慢降溫至使固體析出完全；（4）過濾收集固體，并干燥。
【專利說明】替卡格雷多晶型體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)多晶型研究領(lǐng)域，具體涉及替卡格雷多晶型體及其制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不 同物理化學(xué)性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型還包括了有機(jī)溶劑化物、水 合物等多組分晶體形式。藥物多晶現(xiàn)象在藥物開發(fā)過程中廣泛存在，是有機(jī)小分子化合物 固有的特性。理論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式一多晶型，研究表明，藥物多 晶型的發(fā)現(xiàn)數(shù)量與其投入的研究的時間和資源成正比例。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的 空間結(jié)構(gòu)和官能基團(tuán)性能，分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合 成工藝設(shè)計、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲存條件、包 裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點(diǎn)、溶解度、溶出性能、化學(xué)穩(wěn)定 性、反應(yīng)性、機(jī)械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能或可加工性能有時直接影響到藥物的安全、 有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過程中的重要研究內(nèi)容。通過選擇具有不同 溶解度和/或固有的溶出速率的多晶型就可以有利地影響藥物的實(shí)際血液水平。
[0003] 替卡格雷（Ticagrelor)是英國阿斯利康（AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、 具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞（VSMC)上的嘌呤 2受體（purinoc印tor 2，P2)亞型P2Y12,不需要代謝激活，對二磷酸腺苷（ADP)引起的血 小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。 與噻吩并吡啶類藥物不同，替卡格雷對P2Y12受體是可逆抑制劑，所以對于那些需在先期 進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。
[0004] 在專利CN01810582中公布了替卡格雷的四種晶型和一種非晶型。其中多晶型I 具有在 5.3° (±0·Γ )、 8.0° (±0·Γ )、 9.6° (±0·Γ )、 13.9° (±0·Γ )、 15.3 ° (±0. 1 ° )、20· 1 ° (±0. 1 ° )、20· 7 ° (±0. 1 ° )、21· 0 ° (±0.1 ° )、 21.3°(±〇.1°)、6.2°(±〇.1°)和27.5°(±〇.1°)20有特殊峰的乂-射線粉末 衍射圖。多晶型 II 具有在 5.5° (±0.1° )、6.8° (±0.1° )、10.6° (±0.1° )、 13.5 ° (±0. 1 ° )、14· 9 ° (±0. 1 ° )、18· 3 ° (±0. 1 ° )、19. 2 ° (±0.1 ° )、 22.7° (±0·Γ )、24·3° (±0·Γ )和27.Γ (±0·Γ )2Θ 有特殊峰的 X-射線粉末 衍射圖。多晶型 ΠΙ 具有在 5.6° (±0·Γ )、12.5° (±0·Γ )、14.0° (±0·Γ )、 17.4° (±0. I ° )、18. 4 ° (±0. 1 ° )、21. 4 ° (±0. 1 ° )、22. 2 ° (±0.1° )、 22.9。（±0·Γ )、24.Γ (±0·Γ )和24.5。（±0·Γ )2Θ 有特殊峰的 X-射線粉 末衍射圖。多晶形 IV具有在 4.9° (±0·Γ )、6.0° (±0·Γ )、9.2° (±0·Γ )、 11.6° (±0.1° )、12.8° (±0.1° )、15.6° (±0.1° )、16.4° (±0.1° )、 17. 2° (±0. Γ )和18. Γ (±0. Γ )2 Θ有特殊峰的X-射線粉末衍射圖。非晶型α形 態(tài)是實(shí)質(zhì)上純的且基本上無水的形態(tài)時，它具有無尖銳峰的X-射線粉末衍射圖。
[0005]
【發(fā)明內(nèi)容】


【權(quán)利要求】
1. 一種替卡格雷多晶型體，使用Cu-Ka的X-射線粉末衍射方法，以度表示的2 0角在 約為 5. 144、9. 475、10. 673、13. 420、14. 822、15. 634、19. 283、20. 630、22. 380、24. 991 處有 明顯的特征吸收峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替卡格雷多晶型體，其特征在于：所述晶型具有基本上如圖1 所示的粉末X-射線衍射圖。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替卡格雷多晶型體，其特征在于：所述晶型具有基本上如圖 2所示的紅外光譜。
4. 權(quán)利要求1所述的替卡格雷多晶型體的制備方法，其具體為： (1) 將替卡格雷加入到二甲基亞砜和水的混合溶劑中 (2) 在加熱下攪拌使其溶解 (3) 在攪拌下緩慢降溫至使固體析出完全 (4) 過濾收集固體，并干燥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，步驟（1)中混合溶劑與替卡格雷的體積質(zhì)量 比為 8. 1:1 至 18:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，步驟（1)中混合溶劑二甲基亞砜和水的體積 比為1:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，步驟（2)中加熱溫度為90°C至120°C。
【文檔編號】C07D487/04GK104370912SQ201310352242
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月13日
【發(fā)明者】安榮昌, 董學(xué)軍, 王偉華, 莊大浪, 徐全文, 彭少平, 陳平, 陳星 , 蔡振偉 申請人:開原亨泰制藥股份有限公司, 上海泓博智源醫(yī)藥技術(shù)有限公司