制備利奈唑胺Ⅳ晶型的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種制備利奈唑胺Ⅳ晶型的方法，所述利奈唑胺Ⅳ晶型的特征在于其X射線粉末衍射圖在2θ7.33,9.33,13.45,14.70，17.97,20.94,22.17,25.41(°)處具有特征衍射峰。本發(fā)明公開(kāi)了其制備方法，采用了水或者低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑溶解，加熱回流后加入晶種自然降溫析晶，解決了利奈唑胺Ⅳ晶型生產(chǎn)過(guò)程中存在的溶劑殘留、工藝復(fù)雜、成本高等問(wèn)題的技術(shù)缺陷。本發(fā)明提供的生產(chǎn)工藝操作簡(jiǎn)單，成本低廉，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】制備利奈唑胺IV晶型的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種制備利奈唑胺IV晶型的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]利奈唑胺(linezolide),是第一個(gè)人工合成的用于臨床的新型嚼唑燒酮類(lèi)抗菌藥，用于治療革蘭陽(yáng)性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)感染。其化學(xué)名(3)-叫[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]_2_氧代-5-惡唑烷基]甲基]乙酰胺，分子式為C16H2QFN304 ；
[0003]結(jié)構(gòu)式為:
[0004]關(guān)于利奈唑胺的晶型的報(bào)道有如，W0 2005/035530, US 2008/0319191, US2006/0111350，主要囊括了該化合物常見(jiàn)的I晶型，II晶型，III晶型，IV晶型及其制備方法，主要涉及到與正丁醇，甲苯，二甲苯，DMF，DMEA，吡啶等溶劑混合，在接近沸點(diǎn)的溫度下，力口入目標(biāo)晶型的晶種進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)換，但這些所述溶劑毒性較大，溶劑消耗量也大，而且成品的溶殘問(wèn)題很難解決。
[0005]利奈唑胺I 晶型的紅外光譜吸收在 3284，3092，1753，1728，1649，1565，1519，1447，1435CHT1，熔點(diǎn)在181.5°C -182.5°C，具有高溫穩(wěn)定性。但經(jīng)過(guò)研究表明，該化合物在80°C以下則以II晶型最為穩(wěn)定，II晶型的X-射線粉末衍射(XRD)的特征衍射譜線表示為(2 Θ /。):7.10，9.54，13.88，14.23，16.18，16.79，17.69，19.41，19.69，19.93，21.63，22.39，23.52，24.16，25.28，26.66，27.77。目前用于臨床試驗(yàn)和已經(jīng)上市的利奈唑胺皆為II晶型，但該晶型已經(jīng)申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)不能使用II晶原料。
[0006]經(jīng)過(guò)不同溫度條件下的對(duì)照試驗(yàn)(US2008/0319191)表明，IV晶型利奈唑胺也能穩(wěn)定存在，尤其常溫下容易保存，不易發(fā)生轉(zhuǎn)晶，經(jīng)過(guò)XRD檢測(cè)，該晶型的X-射線粉末衍射的特征衍射譜線為(2 Θ /。):7.04，7.33，9.34，13.50，14.70，18.00，21.01，22.10，25.40。
[0007]美國(guó)專(zhuān)利US5688792，US5837870公開(kāi)了利奈唑胺的合成方法，還有許多其他涉及該化合物合成的公開(kāi)文獻(xiàn)，如華西藥學(xué)雜志(w C J.PS) 2007, 22 (2) 179-181)，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med, Chem) 39 (3)，673-679 (1996),四面體通訊(TetrahedronLett).40(26, 4855(1999)，PCT/US98/20934, W099/24393 也都先后公開(kāi)了利奈唑胺的合成方法。
[0008]在上述公開(kāi)文獻(xiàn)的合成方法中，涉及到該化合物精制的方法大都使用了包括用乙酸乙酯，石油醚，正己烷，丙酮，乙腈，異辛烷等單一溶劑或混合體系，由于異辛烷之類(lèi)的非常用溶劑價(jià)格昂貴，成本較高，醚類(lèi)的低沸點(diǎn)溶劑易燃易爆，乙腈，甲醇之類(lèi)的溶劑毒性較大，乙酸乙酯對(duì)該化合物的溶解性不好，使用量較大，因此并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009]US7714128B2中采用異丙醇的單一溶劑(10mg/200mL)并在80°C攪拌溶解，再降溫至(TC并攪拌90min,得到III型。同時(shí)也可采用異丙醇的單一溶劑(10mg/200mL)在8(TC攪拌溶解，再降溫至0°C后，加入III型晶種，0°C保溫析晶，得到III型。參照該方法將晶種換成IV型并不能制備出IV晶型的利奈唑胺，可見(jiàn)溶解溫度、物料比、晶種等因素對(duì)晶型的制備都是很重要的影響因素。
[0010]CN102070548中采用正丙醇加熱90°C溶解，80°C蒸出溶劑析晶，降溫10 V，將蒸發(fā)出的正丙醇再倒回，冷卻到20°C，過(guò)濾，濾餅用質(zhì)量為90g的正庚烷洗滌，在40°C,-0.009MPa下真空干燥，得到I型。該制備方法復(fù)雜，使用溶劑容易造成環(huán)境污染。
[0011]目前，最常見(jiàn)的一類(lèi)制備利奈唑胺IV型的方式是使用毒性大的溶劑以及高溫加熱轉(zhuǎn)晶。如us 2008/0319191A1、US20060142283中所制備出的利奈唑胺IV型所用的溶劑為甲苯、甲醇或二甲苯的單一溶劑，這三種溶劑均屬于第二類(lèi)溶劑，這類(lèi)溶劑具有動(dòng)物致癌性。因此，在質(zhì)量檢查時(shí)對(duì)殘留溶劑的要求較嚴(yán)格；同時(shí)，US 2008/0319191A1和US20060142283中制備利奈唑胺IV型時(shí)采用了加熱轉(zhuǎn)晶的方法，該方法所需溫度較高(達(dá)到170°C)，容易產(chǎn)生雜質(zhì)；在” 2008/0319191A1中制備利奈唑胺IV型也采用了用甲醇重結(jié)晶的方法，但所需甲醇溶劑較多(lg/60mL),因此，成本較高；在US 2008/0319191A1和US20060142283中制備利奈唑胺IV型時(shí)采用甲苯或二甲苯的單一溶劑制備成的混懸溶劑(比例約為1.lg/10mL)，攪拌，使其發(fā)生轉(zhuǎn)晶，但這種方法成本較高。
[0012]在現(xiàn)有技術(shù)IV晶型利奈唑胺的制備過(guò)程中，存在著有機(jī)溶劑殘留、工藝復(fù)雜、成本高等技術(shù)缺陷。因此，需改進(jìn)利奈唑胺IV晶型的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有工藝過(guò)程中有機(jī)溶劑殘留、工藝復(fù)雜、成本高等問(wèn)題的技術(shù)缺陷，提供一種穩(wěn)定的、操作簡(jiǎn)單、成本低廉、高效的制備工藝，以適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0014]從工業(yè)化生產(chǎn)的角度出發(fā)，本發(fā)明提供了一種制備利奈唑胺IV晶型的方法。包括:將利奈唑胺原料加入溶劑中，攪拌、加熱升溫至回流，至利奈唑胺全部溶解后繼續(xù)回流20-60min。停止攪拌，加入利奈唑胺IV晶型晶種并自然降溫至15°C _45°C析晶，抽濾，60°C -100°C烘干，即得；
[0015]其中所述溶劑為水、正丙醇、異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選異丙醇；
[0016]所述利奈唑胺與溶劑的重量體積比(W/V)為1:1-1:15，優(yōu)選1:7 ；
[0017]所述利奈唑胺IV晶晶種的重量與原料藥的重量比(W/W)為1:5-1:20，優(yōu)選1:10 ；
[0018]所述析晶的溫度優(yōu)選25 °C -35 °C ；
[0019]所述述烘干的溫度優(yōu)選70 V。
[0020]該工藝所得成品均為白色或類(lèi)白色；對(duì)所得成品，采用Cu Κα射線，進(jìn)行X射線粉末衍射分析(日本理學(xué)(Rigaku D/Max-2550pc型X射線多晶衍射儀)，測(cè)試功率為40kVX250mA，掃描速度5° /min、步寬0.02°，掃描范圍3-40° (2 Θ )的Θ-2 Θ連續(xù)掃描。結(jié)果表明，其 X 射線粉末衍射的角 2 Θ 在 7.33，9.33，13.45，14.70，17.97，20.94，22.17，25.41(° )處具有特征峰，經(jīng)過(guò)對(duì)照，確證所得產(chǎn)物為IV晶型。
[0021]本發(fā)明的技術(shù)效果主要體現(xiàn)在:
[0022]1、工藝中選用溶劑為水、正丙醇、異丙醇中的一種或多種，價(jià)格低廉，沸點(diǎn)低，有效解決有機(jī)溶劑殘留及環(huán)境污染的問(wèn)題，非常適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0023]2、本工藝析晶時(shí)無(wú)需攪拌，烘干時(shí)也無(wú)需真空，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本，產(chǎn)品收率高,經(jīng)多次復(fù)核,收率均大于90%。
[0024]3、本工藝析晶時(shí)自然降溫至析晶溫度，無(wú)需冰水浴降溫、析晶的溫度優(yōu)選25°C-35°C，基本就是常溫析晶，工藝簡(jiǎn)單，非常適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0025]4、本工藝中利奈唑胺與溶劑的重量體積比(W/V)優(yōu)選1:7，溶劑溶解度較大，制備相同量的晶體，所需溶劑量較少，故工業(yè)化大生產(chǎn)時(shí)設(shè)備要求不高、節(jié)約生產(chǎn)成本、有利于環(huán)保、非常適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0026]圖1實(shí)施例1利奈唑胺IV晶型的X射線粉末衍射圖譜
[0027]圖2實(shí)施例11US7714128B2方法制備X射線粉末衍射圖譜具體實(shí)施例
[0028]通過(guò)下面給出的具體實(shí)施例，可以進(jìn)一步清楚的了解本發(fā)明，但他們不是對(duì)本發(fā)明的限定。
[0029]實(shí)施例1:利奈唑胺IV晶型的制備
[0030]將利奈唑胺10g加入至70mL異丙醇的溶液中，加熱至沸點(diǎn)溫度，攪拌，直至完全溶解，溶解完全后，繼續(xù)回流20min，停止攪拌，加入lg利奈唑胺IV型晶種，并自然降溫析晶，降溫至約15°C，繼續(xù)析晶1小時(shí)，抽濾，70°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型10.2g，收率為92.7%。
[0031]對(duì)所得成品，采用Cu Κα射線，進(jìn)行X射線粉末衍射分析(日本理學(xué)(Rigaku D/Max-2550pc型X射線多晶衍射儀)，測(cè)試功率為40kV X 250mA,掃描速度5 ° /min、步寬
0.02°，掃描范圍3-40° (2 Θ )的Θ -2 Θ連續(xù)掃描。結(jié)果表明，其X射線粉末衍射的角2 Θ在 7.33，9.33，13.45，14.70，17.97，20.94，22.17，25.41 (。)處具有特征峰，經(jīng)過(guò)對(duì)照，確證所得產(chǎn)物為IV晶型。
[0032]附圖1是利奈唑胺IV晶型的X射線粉末衍射圖
[0033]實(shí)施例2:利奈唑胺IV晶型的制備
[0034]將利奈唑胺10g加入至150mL異丙醇的溶液中，加熱至沸點(diǎn)溫度，攪拌，直至完全溶解，溶解完全后，繼續(xù)回流30min，停止攪拌，加入2g利奈唑胺IV型晶種，并自然降溫析晶，降至常溫至約25°C，繼續(xù)析晶1小時(shí)，抽濾，60°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型10.8g，收率為90.0%。
[0035]用實(shí)施例1所述的設(shè)備與方法，測(cè)得X射線粉末衍射圖與實(shí)施例1晶型相同。
[0036]實(shí)施例3:利奈唑胺IV晶型的制備
[0037]將利奈唑胺5g加入至35mL異丙醇的溶液中，加熱至沸點(diǎn)溫度，攪拌，直至完全溶解，溶解完全后，繼續(xù)回流40min，停止攪拌，加入0.5g利奈唑胺IV型晶種，并自然降溫析晶，降溫至約45°C，繼續(xù)析晶1小時(shí)，抽濾，90°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型4.97g，收率為90.4%。
[0038]用實(shí)施例1所述的設(shè)備與方法，測(cè)得X射線粉末衍射圖與實(shí)施例1晶型相同。
[0039]實(shí)施例4:利奈唑胺IV晶型的制備
[0040]將利奈唑胺5g加入至35mL異丙醇的溶液中，加熱至沸點(diǎn)溫度，攪拌，直至完全溶解，溶解完全后，繼續(xù)回流60min，停止攪拌，加入0.5g利奈唑胺IV型晶種，并自然降溫析晶，降至約50°C，繼續(xù)析晶1小時(shí)，抽濾，90°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型4.04g，收率為73.4%。回收率低，說(shuō)明析晶溫度需要降低。
[0041]用實(shí)施例1所述的設(shè)備與方法，測(cè)得X射線粉末衍射圖與實(shí)施例1晶型相同。
[0042]實(shí)施例5:利奈唑胺IV晶型的制備
[0043]將利奈唑胺3g加入至3mL正丙醇的溶液中，加熱至沸點(diǎn)溫度，攪拌，直至完全溶解，溶解完全后，繼續(xù)回流40min，停止攪拌，加入0.3g利奈唑胺IV型晶種，并自然降溫析晶，降至常溫至約25°C，繼續(xù)析晶1小時(shí)，抽濾，80°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型2.98g，收率為90.3%。
[0044]用實(shí)施例1所述的設(shè)備與方法，測(cè)得X射線粉末衍射圖與實(shí)施例1晶型相同。
[0045]實(shí)施例6:利奈唑胺IV晶型的制備
[0046]將利奈唑胺1.5g加入至3.3mL正丙醇的溶液中，加熱至沸點(diǎn)溫度，攪拌，直至完全溶解，溶解完全后，繼續(xù)回流50min，停止攪拌，加入0.lg利奈唑胺IV型晶種，并自然降溫析晶，降溫至約25°C，繼續(xù)析晶1小時(shí)，抽濾，70°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型1.45g，收率為90.6%。
[0047]用實(shí)施例1所述的設(shè)備與方法，測(cè)得X射線粉末衍射圖與實(shí)施例1晶型相同。
[0048]實(shí)施例7:利奈唑胺IV晶型的制備
[0049]將利奈唑胺lg加入至5.4mL正丙醇的溶液中，加熱至沸點(diǎn)溫度，攪拌，直至完全溶解，溶解完全后，繼續(xù)回流50min，停止攪拌，加入0.2g利奈唑胺IV型晶種，并自然降溫析晶，降溫至約25°C，繼續(xù)析晶1小時(shí)，抽濾，70°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型1.09g，收率為90.8%。
[0050]用實(shí)施例1所述的設(shè)備與方法，測(cè)得X射線粉末衍射圖與實(shí)施例1晶型相同。
[0051 ] 實(shí)施例8:利奈唑胺IV晶型的制備
[0052]將利奈唑胺1.0g加入至9mL水的溶液中，加熱至沸點(diǎn)溫度，攪拌，直至完全溶解，溶解完全后，繼續(xù)回流20min，停止攪拌，加入0.lg利奈唑胺IV型晶種，并自然降溫析晶，降溫至35°C，抽濾，100°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型1.05g，收率為95.4%。
[0053]用實(shí)施例1所述的設(shè)備與方法，測(cè)得X射線粉末衍射圖與實(shí)施例1晶型相同。
[0054]實(shí)施例9:利奈唑胺IV晶型的制備
[0055]將利奈唑胺1.0g加入至8mL水的溶液中，加熱至沸點(diǎn)溫度，攪拌，直至完全溶解，溶解完全后，繼續(xù)回流30min，停止攪拌，加入0.05g利奈唑胺IV型晶種，并自然降溫析晶，降溫至25°C，抽濾，70°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型0.99g，收率為94.3%。
[0056]用實(shí)施例1所述的設(shè)備與方法，測(cè)得X射線粉末衍射圖與實(shí)施例1晶型相同。
[0057]實(shí)施例10:利奈唑胺IV晶型的制備
[0058]將利奈唑胺1.0g加入至10mL水的溶液中，加熱至沸點(diǎn)溫度，攪拌，直至完全溶解，溶解完全后，繼續(xù)回流30min，停止攪拌，加入0.lg利奈唑胺IV型晶種，并自然降溫析晶，降溫至25°C，抽濾，70°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型1.0lg，收率為91.8%。
[0059]用實(shí)施例1所述的設(shè)備與方法，測(cè)得X射線粉末衍射圖與實(shí)施例1晶型相同。
[0060]實(shí)施例11:US7714128B2方法制備
[0061]將利奈唑胺10mg加入至200mL異丙醇的溶液中，加熱回流(80_85°C )，攪拌，直至完全溶解，溶解完全后，停止加熱，自然降溫，降至約o°c后，加入IV型晶種，0°C保溫析晶，抽濾，70°C下烘干，經(jīng)驗(yàn)證，制得利奈唑胺并非IV晶型。
[0062]因此，簡(jiǎn)單的將US7714128B2中方法的III型晶種換成IV型晶種，并不能制備出利奈唑胺IV晶型，說(shuō)明在利奈唑胺IV晶型的制備中，溫度、晶種加入順序等因素的改變，都會(huì)引起產(chǎn)物的變化。
【權(quán)利要求】
1.一種制備利奈唑胺IV晶型的方法，包括: 將利奈唑胺原料加入溶劑中，攪拌、加熱升溫至沸點(diǎn)回流，至利奈唑胺全部溶解，保持溶劑沸點(diǎn)溫度繼續(xù)回流20-60min，停止攪拌，加入IV晶晶種并自然降溫至15°C _45°C析晶，抽濾，60°C -100°C烘干，即得； 將利奈唑胺原料加入溶劑中，攪拌、加熱升溫至沸點(diǎn)回流，至利奈唑胺全部溶解，保持溶劑沸點(diǎn)溫度繼續(xù)回流20-60min，停止攪拌，加入IV晶晶種并自然降溫至15°C _45°C析晶，抽濾，60°C -100°C烘干，即得； 其中所述溶劑為水、正丙醇、異丙醇中的一種或多種；所述利奈唑胺與溶劑的重量體積比(W/V)為1:1-1:15 ;所述利奈唑胺IV晶晶種的重量與利奈唑胺原料的重量比(W/W)為1:5-1:20。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述溶劑為異丙醇。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述利奈唑胺與溶劑的重量體積比(W/V)為 1:7。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述利奈唑胺IV晶晶種的重量與利奈唑胺原料的重量比(W/W)為1:10。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述析晶的溫度為25°C-35°C。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述烘干的溫度為70°C。
【文檔編號(hào)】C07D263/20GK104370846SQ201310355693
【公開(kāi)日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年8月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月15日
【發(fā)明者】李國(guó)琴, 錢(qián)晶晶, 沈金 申請(qǐng)人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司