利普司他汀的提純方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種利普司他汀的提純方法，其包括：1）提供利普司他汀的有機溶劑萃取液；2）將步驟1）所述的利普司他汀的有機溶劑萃取液進行濃縮；3）將步驟2）得到的濃縮物與C5-C20烷烴以及液態(tài)有機鹽混合，過濾，得到濾液；以及4）將步驟3）得到的濾液進行降溫結(jié)晶，從而得到所述的利普司他汀。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點和積極效果：本發(fā)明采取萃取、濃縮、結(jié)晶等簡單的方法，實現(xiàn)了利普司他汀的提取，所得利普司他汀的HPLC純度可高達（例如）86%；絕對含量可高達（例如）74%?？朔爽F(xiàn)有技術(shù)設(shè)備成本高、耗能大、操作繁瑣、一次處理量小等缺陷，降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】利普司他汀的提純方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種利普司他汀的提純方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 利普司他?。ㄒ部煞Q為尼泊司他汀）的英文名Lipstatin，CAS號：96829-59-3,分 子式：C 29H49NO5，分子量：491. 708,結(jié)構(gòu)式如下式I所示：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種利普司他汀的提純方法，其包括： 1) 提供利普司他汀的有機溶劑萃取液； 2) 將步驟1)所述的利普司他汀的有機溶劑萃取液進行濃縮； 3) 將步驟2)得到的濃縮物與C5-C2(l烷烴以及液態(tài)有機鹽混合，過濾，得到濾液；以及 4) 將步驟3)得到的濾液進行降溫結(jié)晶，從而得到所述的利普司他汀。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的液態(tài)有機鹽選自丁酸三乙胺、丁酸二乙 胺、丁酸乙胺、醋酸丁胺、醋酸二丙胺、醋酸丙胺、醋酸三丙胺、丁酸二甲胺、丁酸三甲胺、丙 酸三乙胺、丙酸二乙胺、丙酸乙胺、丙酸丙胺、丙酸二丙胺以及丙酸丁胺中的一種或幾種，優(yōu) 選為醋酸丁胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的C5-C2(l烷烴選自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異 辛烷、壬烷、癸烷、十三烷、十四烷、十五烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、甲基環(huán)戊烷、乙基環(huán)戊 烷、丙基環(huán)戊烷、丁基環(huán)戊烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、丙基環(huán)己烷、丁基環(huán)己烷、甲基環(huán)庚 烷、乙基環(huán)庚烷、丙基環(huán)庚烷以及丁基環(huán)庚烷中的一種或幾種，優(yōu)選為異辛烷。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟2)得到的濃縮物與所述的C5-C2(l烷烴的重 量體積比為1: (2-8)，優(yōu)選為1: (3-7)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的C5-C2(l烷烴與所述的液態(tài)有機鹽的體積重 量比為 1: (〇? 05-0. 5)，優(yōu)選為 1: (0? 1-0. 25)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟4)所述的降溫結(jié)晶包括： i)將步驟3)得到的濾液與C5-C2(l烷烴混合；以及 ii )將步驟i )得到的混合液降溫至-20?-10°C;以進行結(jié)晶，從而得到所述的利普司 他汀。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，步驟3)得到的濾液與所述的C5-C2(l烷烴的體積 比為 1: (〇? 4-2. 5);優(yōu)選為 1: (0? 6-1. 1)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述的方法，其中，在步驟1)所述的利普司他汀的有 機溶劑萃取液中，所述的有機溶劑包含乙腈。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述的利普司他汀的有機溶劑萃取液是通過以 下方法得到的： a) 將經(jīng)過發(fā)酵產(chǎn)生利普司他汀的發(fā)酵液的pH調(diào)至1. 5-6. 5,優(yōu)選為3-5 ; b) 將步驟a)得到的發(fā)酵液與第一有機溶劑以及第二有機溶劑混合，以進行萃取，分離 得到含有利普司他汀的萃取液，濃縮； c) 將步驟b)得到的濃縮物用C5-C2(l烷烴進行提取，分離得到含有利普司他汀的提取 液；以及 d) 將步驟c)得到的提取液用乙腈進行萃取，分離得到所述的利普司他汀的有機溶劑萃 取液； 其中，所述的第一有機溶劑的極性高于所述的第二有機溶劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，在步驟b)中，所述的第一有機溶劑選自甲醇、乙 醇、丙醇、異丙醇以及丙酮中的一種或幾種，優(yōu)選為乙醇；以及所述的第一有機溶劑與所述 的發(fā)酵液的體積比優(yōu)選為（〇. 08-0. 8) : 1 ;更優(yōu)選為（0. 1-0. 6) : 1 ;更優(yōu)選為（0. 1-0. 3) : 1。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，在步驟b)中，所述的第二有機溶劑選自乙酸乙 酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、丁 酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯等低級酯中的一種或幾種，優(yōu)選為醋酸丁酯；以及所述的第二 有機溶劑與所述的發(fā)酵液的體積比優(yōu)選為（0. 2-3. 0) : 1 ;更優(yōu)選為（0. 3-1. 0) : 1。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，在步驟c)中，步驟b)得到的濃縮物與所述的 C5_C2Q烷烴的重量體積比為1: (2-10);優(yōu)選為1: (4-6)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，在步驟d)中，步驟c)得到的提取液與所述的乙 腈的體積比為1: (〇? 05-2);優(yōu)選為1: (0? 2-0. 5)。
【文檔編號】C07D305/12GK104418825SQ201310367722
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月21日
【發(fā)明者】彭平, 郭萍, 張洪蘭, 葉靜 申請人:北大方正集團有限公司, 北大國際醫(yī)院集團重慶大新藥業(yè)股份有限公司, 北大國際醫(yī)院集團有限公司