取代的萘啶-2-酮化合物、制備方法、用途及藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、制備方法、用途及藥物組合物。其中式I所示的化合物如下：本發(fā)明的式I所示的化合物具有更優(yōu)秀的抗癌或腫瘤作用，能同時抑制多種存在于細胞內(nèi)和細胞表面的激酶，包括PI3-K激酶和mTOR激酶，因此具有更強效的抗癌或腫瘤作用。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療腦癌、成膠質(zhì)細胞瘤、頭頸癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、慢性白血病、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓異常增生綜合癥、食管癌、肉瘤、骨肉瘤以及橫紋肌瘤。
【專利說明】取代的萘啶-2-酮化合物、制備方法、用途及藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種取代的萘啶-2-酮化合物、制備方 法、用途及藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是當(dāng)今生命科學(xué)中極富挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。近年 來，隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展以及人們對癌癥發(fā)生、發(fā)展、作用機制的進一步認識，惡性 腫瘤細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞周期的調(diào)控、細胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細胞與胞外基質(zhì) 的相互作用等各種基本過程正在被逐步闡明。因此尋找和發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶點的高 效、低毒、特異性強的新型抗腫瘤藥物已成為當(dāng)前藥物研究開發(fā)的重要領(lǐng)域之一，由此產(chǎn)生 了一個新的抗癌藥物領(lǐng)域-分子靶向藥物。
[0003] 分子靶向藥物是指針對細胞癌變過程的受體或轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中關(guān)鍵的酶，從分子水平 抑制腫瘤生長的治療模式。其以腫瘤細胞的特征分子為靶點，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，減 少了對正常細胞的毒副作用。
[0004] 磷酸肌醇3-激酶（PI3-K)催化磷脂酰肌醇（PI)第二信使PI (3)P、PI (3,4)P2 及PI (3,4,5)P3(PIP3)的合成。在適當(dāng)?shù)募毎h(huán)境下，這三種脂質(zhì)控制多種包括細胞生 長、存活、分化及趨化性的生理學(xué)過程。癌癥中的主要PI3-激酶同功異型物為由催化亞基 (PllOa )及調(diào)節(jié)亞基（p85)組成的I類ΡΙ3_Κα。PI3_K/Akt/PTEN通路的數(shù)種組分涉及腫 瘤形成，在包括細胞周期調(diào)節(jié)、增生、存活、細胞凋亡及運動的許多細胞過程的調(diào)控中發(fā)揮 重要作用，且為諸如癌癥、糖尿病及免疫性炎癥等疾病的分子機制的重要組分。
[0005] 因此，PI3-Kci為開發(fā)癌癥藥物的具有吸引力和前景的靶標(biāo)，此類藥物將抑制癌細 胞增生，且避免了細胞毒制劑對機體的損傷，及癌細胞對細胞毒制劑的耐受。但是現(xiàn)有的 PI3-K α抑制劑存在毒副作用較大，臨床試驗中治療效果不高的缺陷，因此目前亟需開發(fā)新 的ΡΙ3-Κα抑制劑，作為癌癥治療藥物應(yīng)用于癌癥治療領(lǐng)域。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了一種取代的萘啶-2-酮化合 物、制備方法、用途及藥物組合物。
[0007] 具體而言，本發(fā)明提供：
[0008] ( 1) -種式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0009]
[0010] 其中，

【權(quán)利要求】
1. 一種式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中， Ri選自Ci-Ci。焼基、C3-C1。環(huán)焼基、或C3-C1。雜環(huán)焼基，其中所述的C3-C1。環(huán)焼基或C3-C1。 雜環(huán)焼基任選地被-0R2所取代，其中R2選自氨、Ci-Ce焼基或Ci-Ce輕基焼基；W及 Rs選自氨、或-NHSO2R4,其中，R4選自Ci-Ce焼基、C3-C1。環(huán)焼基、Cs-Ci。芳基或Cs-Ci。雜 芳基，其中所述的Ci-Ce焼基、C3-C1。環(huán)焼基、Cg-Ci。芳基或Cg-Ci。雜芳基任選地被一個或多 個Rs所取化所述的Rs各自獨立地選自團素、氯基、Ci-Ce團代焼基、Ci-Ce焼氧基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Ri為如下 所示的基團：
其中，Re、馬各自獨立地選自氨、或C1-C4焼基；優(yōu)選選自氨、或甲基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Ri選自 Cs-Q環(huán)焼基、或Cs-Q雜環(huán)焼基，其任選地被-0R2所取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，優(yōu)選的是， Ri選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或氧雜環(huán)己基，其任選地被-0R2所取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R2為Ci-Ce 輕基焼基；更優(yōu)選為-CH2-CH2-OH。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Rs 為-NHSO2R"其中， R4優(yōu)選選自C1-C4焼基、C3-C5環(huán)焼基、Cs-Ce芳基或Cs-Ce雜芳基，其中所述的C1-C4焼 基、C3-C5環(huán)焼基、Cs-Ce芳基或Cs-Ce雜芳基任選地被一個或多個Rs所取代，所述的Rs各自 獨立地選自團素、氯基、Ci-Q團代焼基、Ci-Q焼氧基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R4選自 C1-C4焼基、C3-C5環(huán)焼基、芳基或5元雜芳基，其中所述的C1-C4焼基、C3-C5環(huán)焼基、芳基或5 元雜芳基任選地被一個或多個咕所取代，所述的咕各自獨立地選自團素、氯基、Ci-Ce團代 焼基、Ci-Ce焼氧基；所述的5元雜芳基優(yōu)選含有一個硫原子。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R4選自芳 基、或5元雜芳基，所述的芳基、或5元雜芳基任選地被1-5個咕所取代，優(yōu)選為被1-2個 Rs所取代；所述的Rs選自團素、氯基、-CFs或C1-C4焼氧基。

9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R4選自 C1-C4焼基或C3-C5環(huán)焼基，其中所述的C1-C4焼基、C3-C5環(huán)焼基任選地被1-5個Rs所取代， 更優(yōu)選為被1-3個Rs所取代；所述的Rs為團素。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，式I所示 的化合物選自下列化合物：
化合物5 ;

化合物10 :

化合物15 :

11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項所述的式I所示的化合物的制備方法，其包括：使 式A所示的化合物與式B所示的化合物在把催化劑的存在下發(fā)生如下反應(yīng)，從而得到式I 所示的化合物：
其中，Ri和Rs如權(quán)利要求1所定義；X為團素，優(yōu)選為漠；W及Rs為
或
〇
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述的把催化劑為二（H苯基麟）二氯化把或 [1，1' -雙（二苯基麟基）二茂鐵]二氯化把。


13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，式A所示的化合物是通過如下方法制備得到 的： 使式L所示的化合物與N-團代下二醜亞胺發(fā)生如下團代反應(yīng)，從而得到式A所示的化 合物：
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，式L所示的化合物是通過如下方法制備得到 的： 使式K所示的化合物與鹽酸輕胺發(fā)生如下脫保護反應(yīng)，從而得到式L所示的化合物：
〇
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，式K所示的化合物是通過如下方法制備得到 的： 在叔下醇鐘和1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0]十一碳-7-帰的存在下，使式J所示的化合物 發(fā)生如下合環(huán)反應(yīng)，從而得到式K所示的化合物：
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，式J所示的化合物是通過如下方法制備得到 的： 使式H所示的化合物與丙帰酸己醋在把催化劑的存在下發(fā)生如下反應(yīng)，從而得到式J 所示的化合物：


其中，X為團素，優(yōu)選為漠；所述的把催化劑優(yōu)選為四（H苯基麟）把、二（H苯基麟） 二氯化把或[i，r -雙（二苯基麟基）二茂鐵]二氯化把，更優(yōu)選為四（H苯基麟）把。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，式H所示的化合物是通過如下方法制備得到 的： 使式F所示的化合物與式G所示的化合物在縛酸劑二異丙基己基胺的存在下發(fā)生如下 反應(yīng)，從而得到式H所示的化合物：
其中，X為團素，優(yōu)選為漠。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，式F所示的化合物是通過如下方法制備得到 的： 使式E所示的化合物與楓在二異丙基胺基裡的存在下發(fā)生如下楓代反應(yīng)，從而得到式 F所示的化合物：
其中，X為團素，優(yōu)選為漠。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，式E所示的化合物是通過如下方法制備得到 的： 使式C所示的化合物與式D所示的化合物在催化劑對甲苯賴酸的存在下發(fā)生如下反 應(yīng)，從而得到式E所示的化合物：


f 其中，X為團素，優(yōu)選為漠。
20. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中， 當(dāng)咕式
時，式B所示的化合物是通過如下方法制備得到的： 使式M所示的化合物與式N所示的化合物在催化劑[i，r-雙（二苯基麟基）二茂鐵] 二氯化把的存在下發(fā)生如下反應(yīng)，從而得到式B所示的化合物：
21. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項所述的式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在 制備用于治療和/或預(yù)防PI3-K激酶和/或mTOR激酶引起的疾病的藥物中的用途。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中，所述的PI3-K激酶為PI3-KQ激酶。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中，所述的疾病為癌癥或腫瘤。
24. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中，所述的疾病選自腦癌、成膠質(zhì)細胞瘤、頭頸癌、 肺癌、黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、慢性白血病、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、 皮膚癌、結(jié)腸癌、直腸癌、膜腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓異常增生綜合癥、食管癌、肉瘤、骨肉 瘤W及橫紋肌瘤中的一種或多種。
25. -種用于治療和/或預(yù)防PI3-K激酶和/或mTOR激酶引起的疾病的藥物組合物， 所述的藥物組合物中包含權(quán)利要求1-10中任意一項所述的式I所示的化合物和/或其藥 學(xué)上可接受的鹽，W及藥學(xué)上可接受的輔料。

【文檔編號】C07D471/04GK104418853SQ201310382278
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月28日
【發(fā)明者】易崇勤, 許恒, 陶晶, 林松文, 韓方斌, 鐘學(xué)超 申請人:北大方正集團有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司, 北大國際醫(yī)院集團有限公司