一種葡萄糖酸鈣鋅化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種葡萄糖酸鈣鋅晶體化合物及其制備方法，以及包含它的藥物組合物。所述葡萄糖酸鈣鋅晶體化合物穩(wěn)定性和溶解度更好，制備過程易于工業(yè)化，是臨床用藥的更佳選擇。
【專利說明】一種葡萄糖酸鈣鋅化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及葡萄糖酸鈣鋅化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]鋅是人類正常免疫和生長發(fā)育必需的微量元素之一，是體內(nèi)碳酸酐酶、乳酸脫氫酶等80多種酶的必需成分或激活劑，是調(diào)芐基因表達(dá)即調(diào)節(jié)DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)譯和轉(zhuǎn)錄的DNA聚合酶的必需組成部分。近年來發(fā)現(xiàn)，鋅對免疫細(xì)胞的DNA合成有重要作用，缺鋅動物的胸腺萎縮，胸腺和脾臟質(zhì)量減輕，T細(xì)胞功能受損引起細(xì)胞介導(dǎo)免疫改變，免疫力降低。因此，機(jī)體缺鋅可使機(jī)體抵抗力降低，易受細(xì)菌、病毒等微生物感染。葡萄糖酸鋅具有顯效快、吸收率高、副作用小、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，是目前首選的補(bǔ)鋅藥物和營養(yǎng)強(qiáng)化劑，藥理作用廣泛，在臨床上除了用于治療缺鋅引起的生長發(fā)育遲緩、營養(yǎng)不良、厭食癥等，還可用來治療口腔潰瘍、胃潰瘍、塵肺、普通感冒等，可提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)智力發(fā)育等。在臨床應(yīng)用中，葡萄糖酸鋅常與葡萄糖酸鈣合用，用于同時補(bǔ)充鋅和鈣。
[0003]在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，ZL94116330.X公開了使用發(fā)酵葡萄糖來生產(chǎn)葡萄糖酸鋅，發(fā)酵結(jié)束后，經(jīng)過濾、脫色、減壓濃縮和結(jié)晶干燥后得葡萄糖酸鋅產(chǎn)品；ZL200410040205.9公開了經(jīng)催化氧化葡萄糖后用氫氧化鈣制備葡萄糖酸鈣，并由置換反應(yīng)，經(jīng)抽濾、濃縮、結(jié)晶、風(fēng)干后得到葡萄糖酸鋅；ZL201010580271.0公開了用雙酵法制取葡萄糖酸鋅的方法，經(jīng)復(fù)雜反應(yīng)后最后降溫結(jié)晶得到葡萄糖酸鋅產(chǎn)品。
[0004]在本發(fā)明人的長期實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)由于葡萄糖酸鋅常制成口服液給藥，因此提高其溶解性對于制藥是特別有意義的。基于此，本發(fā)明人經(jīng)過不斷探索，發(fā)現(xiàn)了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的葡萄糖酸鋅新晶體化合物，并由此完成本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

`[0005]本發(fā)明的目的在于提供了一種穩(wěn)定性和溶解度好的葡萄糖酸鋅晶體化合物。
[0006]在第一個方面，本發(fā)明提供一種葡萄糖酸鋅晶體化合物，該晶體的X射線粉末衍射圖包括以下以2 Θ角表示的衍射峰:5.35 ° ±0.1 °，10.69 ° ±0.1 °，
11.78° ±0.1°，12.38° ±0.1°，15.98 ° ±0.1°，16.75±0.1°，18.74±0.1°，22.62° ±0.1° ,24.37° ±0.1° ,24.76° ±0.1° ,28.11° ±0.1°。
[0007]在一個具體的實(shí)施方案中，所述晶體化合物具有如圖1所示的X射線粉末衍射圖。
[0008]在一個實(shí)施方案中，所述葡萄糖酸鋅晶體化合物的紅外圖譜(KBr，cnT1)數(shù)據(jù)為:3451、3092、3017、2841、1905、1651、1497、1437、1386、1254、1217、I158、1098、1017、859、696、612、532、495、405。
[0009]在一個具體的實(shí)施方案中，所述晶體化合物具有如圖2所示的紅外圖譜。
[0010]本發(fā)明的另一個目的是提供葡萄糖酸鋅晶體化合物的制備方法，包括以下步驟:
[0011]I).取葡萄糖酸鋅粗品，加入純化水中，室溫下攪拌至固體全部溶解，過濾，濾液備用，其中葡萄糖酸鋅粗品和溶解用純化水的重量比為1:40-60 ；[0012]2).控溫20_25°C，攪拌下在30-120分鐘內(nèi)向步驟I)制備得到的濾液中滴加甲乙酮，得混合液，其中甲乙酮與純化水的體積比為0.2-1:1 ；
[0013]3).將步驟2)制備得到的混合液在20_25°C下靜置5_10h，得結(jié)晶液；
[0014]4).將步驟3)制備得到的結(jié)晶液抽濾，洗滌，干燥，得葡萄糖酸鋅晶體。
[0015]在另一個方面，本發(fā)明還提供一種組合物，包含如上所述的葡萄糖酸鋅晶體化合物和藥學(xué)可接受載體。所述藥物組合物可以是片劑、膠囊、顆粒劑、口服液等形式。
[0016]在一個實(shí)施方案中，所述組合物為顆粒劑。
[0017]在一個具體的實(shí)施方案中，所述顆粒劑包含葡萄糖酸鈣400-800重量份、上述葡萄糖酸鋅晶體化合物20-50重量份，鹽酸賴氨酸80-150重量份、蔗糖200-300重量份，三氯鹿糖1-5重量份,橙香精0.5-2重量份。[0018]在另一個更具體的實(shí)施方案中，所述顆粒劑包含葡萄糖酸鈣600重量份、上述葡萄糖酸鋅晶體化合物30重量份,鹽酸賴氨酸100重量份、鹿糖266重量份,三氯鹿糖3重量份，橙香精I(xiàn)重量份。
[0019]本發(fā)明中所涉及X射線粉末衍射采用瑞士產(chǎn)X’ TRA型X射線衍射儀，測定條件均為銅靶，管電壓40kV，管電流40mA，掃描速度10.00° /min，掃描范圍3.00~36.00°。
[0020]本發(fā)明中所涉及的紅外光譜用Perkin Elmer系統(tǒng)2000FT-1R分光光度計記錄，溴化鉀壓片法，光譜范圍是400cm-1至4000cm-1，分辨率為4CHT1。
[0021]為了進(jìn)一步驗證本發(fā)明所提供的一種葡萄糖酸鋅晶體化合物的溶解性、穩(wěn)定性等特性，本發(fā)明對其分別進(jìn)行了溶解性及穩(wěn)定性實(shí)驗。
[0022]葡萄糖酸鋅晶體化合物的特性:
[0023]一、溶解性
[0024]進(jìn)行葡萄糖酸鋅晶體化合物溶解度實(shí)驗，用水測定其溶解度，結(jié)果見表1。根據(jù)ZL94116330.X、ZL200410040205.9 和 ZL201010580271.0 制備的產(chǎn)品分別作為對照品 1-3。本發(fā)明實(shí)施例1的化合物作為試驗品。
[0025]表1
[0026]

M I水(lmL，25°C )

對照品I 32.5mg

對照品2 34.1mg

對照品3 36.6mg

試驗品 42.1mg
[0027]可見，與現(xiàn)有文獻(xiàn)中的晶體相比，本發(fā)明的晶體化合物具有更好的溶解性，這在制備口服液時是特別有利的，經(jīng)過長期儲藏后，本發(fā)明的產(chǎn)品制備的制劑更不易析出。
[0028]二、穩(wěn)定性試驗
[0029]取供試品適量(即實(shí)施例1的樣品)，置溫度為60°C條件下放置10天，于第10天取樣測定，比較外觀后，測試各項指標(biāo)并與O天比較含量的相對變化。結(jié)果列于下表2。[0030]表2
[0031]
【權(quán)利要求】
1.一種穩(wěn)定性和溶解度好的葡萄糖酸鋅晶體化合物。
2.權(quán)利要求1的葡萄糖酸鋅晶體化合物，該晶體的X射線粉末衍射圖包括以下以2Θ角表示的衍射峰:5.35?！?.1。，10.69° ±0.1。，11.78° ±0.1。，12.38° ±0.1。，15.98° ±0.1°，16.75±0.1°，18.74±0.1°，22.62 ° ±0.1°，24.37 ° ±0.1°，24.76?！?.1。,28.11。±0.1。。
3.權(quán)利要求1或2的葡萄糖酸鋅晶體化合物，其中所述晶體化合物具有如圖1所示的X射線粉末衍射圖。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的葡萄糖酸鋅晶體化合物，其中所述葡萄糖酸鋅晶體化合物的紅外圖譜(KBr, cm-1)數(shù)據(jù)為:3451、3092、3017、2841、1905、1651、1497、1437、1386、1254、1217、1158、1098、1017、859、696、612、532、495、405。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的葡萄糖酸鋅晶體化合物，其中所述晶體化合物具有如圖2所示的紅外圖譜。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的葡萄糖酸鋅晶體化合物的制備方法，包括以下步驟: 1).取葡萄糖酸鋅粗品，加入純化水中，室溫下攪拌至固體全部溶解，過濾，濾液備用，其中葡萄糖酸鋅粗品和溶解用 純化水的重量比為1:40-60 ； 2).控溫20-25°C，攪拌下在30-120分鐘內(nèi)向步驟I)制備得到的濾液中滴加甲乙酮，得混合液，其中甲乙酮與純化水的體積比為0.2-1:1 ； 3).將步驟2)制備得到的混合液在20-25°C下靜置5-10h，得結(jié)晶液； 4).將步驟3)制備得到的結(jié)晶液抽濾，洗滌，干燥，得葡萄糖酸鋅晶體。
7.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-5中任一項的葡萄糖酸鋅晶體化合物和藥學(xué)可接受載體。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其可以是片劑、膠囊、顆粒劑、口服液等形式，特別是顆粒劑。
9.權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其中葡萄糖酸鈣400-800重量份、所述葡萄糖酸鋅晶體化合物20-50重量份，鹽酸賴氨酸80-150重量份、蔗糖200-300重量份，三氯蔗糖1_5重量份，橙香精0.5-2重量份。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述顆粒劑包含葡萄糖酸鈣600重量份、上述葡萄糖酸鋅晶體化合物30重量份,鹽酸賴氨酸100重量份、鹿糖266重量份,三氯鹿糖3重量份，橙香精I(xiàn)重量份。
【文檔編號】C07C51/41GK103483181SQ201310390105
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月30日
【發(fā)明者】洪軍, 劉洪
申請人:洪軍, 劉洪