奎寧環(huán)衍生物的制備方法及純化方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了奎寧環(huán)衍生物的制備方法及純化方法。本發(fā)明提供了一種化合物1的重結晶純化方法，其包括以下步驟：將化合物1與溶劑形成的溶液，冷卻，析晶，即可得到手性純的化合物1；所述的溶劑為正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇。本發(fā)明還提供了一種化合物1的制備方法，其包括以下步驟：在有機溶劑中，將化合物2與氯化氫進行中和反應得到化合物1；再按照所述的重結晶純化方法進行純化即可。本發(fā)明的制備方法擯棄手性拆分的方法，采用了手性誘導的技術選擇性的合成R構型化合物，從而避免了大量的手性有機酸和溶劑的使用，大大簡化了生產(chǎn)操作，反應條件溫和、原子經(jīng)濟性好、收率高、產(chǎn)品純度好、生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】奎寧環(huán)衍生物的制備方法及純化方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及奎寧環(huán)衍生物的制備方法及純化方法。

【背景技術】
[0002] (R) -3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸是手性奎寧環(huán)類衍生物的一種，具有多種生物和生理活 性，在治療胃腸疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等方面有特殊療效。在該化合物結構中，存在一個 手性中心，多數(shù)文獻以及專利涉及的報道主要采用先行合成外消旋的該化合物，再采用手 性有機酸的拆分方法獲得該手性化合物。


【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術問題是為了克服現(xiàn)有奎寧環(huán)衍生物的制備方法及純化方 法反應條件苛刻、手性控制條件苛刻、原子經(jīng)濟性差、生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品純度差、收率低，不 適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，而提供了一種奎寧環(huán)衍生物的制備方法及純化方法。本發(fā)明的制 備方法反應條件溫和、原子經(jīng)濟性好、收率高、產(chǎn)品純度好、生產(chǎn)成本低、適合于工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0004] 本發(fā)明提供了一種化合物1的重結晶純化方法，其包括以下步驟：將化合物1與溶 劑形成的溶液，冷卻，析晶，即可得到手性純的化合物1 ;所述的溶劑為正丁醇、異丁醇、仲 丁醇或叔丁醇。
[0005] 在化合物1的重結晶純化方法中，所述的"化合物1與溶劑形成的溶液"中，所述 的化合物1與所述的溶劑的質量比值優(yōu)選0. 5:1?1:10 ;進一步優(yōu)選0. 5:1?1:3。
[0006] 在化合物1的重結晶純化方法中，所述的"化合物1與溶劑形成的溶液"的溫度優(yōu) 選50°C?120°C，進一步優(yōu)選60°C?90°C。
[0007] 在化合物1的重結晶純化方法中，所述的冷卻的溫度優(yōu)選0°C?40°C，進一步優(yōu) 選 5°C?25°C。
[0008] 在化合物1的重結晶純化方法中，所述的冷卻的速度優(yōu)選1°C /分鐘?KTC /分 鐘，進一步優(yōu)選3°C /分鐘?5°C /分鐘。
[0009] 在化合物1的重結晶純化方法中，所述的手性純化合物1的手性純度優(yōu)選 e. e. 99. 2 ?99. 7%、旋光度 +1. 8 ?2. 4。。
[0010] 本發(fā)明還提供了一種化合物1的制備方法，其包括以下步驟：在有機溶劑中，將化 合物2與氯化氫進行中和反應得到化合物1即可；再按照所述的重結晶純化方法進行純化， 得到手性純的化合物1即可；
[0011]

【權利要求】
1. 一種化合物1的重結晶純化方法，其特征在于包括w下步驟：將化合物1與溶劑形 成的溶液，冷卻，析晶，即可得到手性純的化合物1;所述的溶劑為正下醇、異下醇、仲下醇 或叔下醇。
2. 如權利要求1所述的化合物1的重結晶純化方法，其特征在于；所述的"化合物1 與溶劑形成的溶液"中，所述的化合物1與所述的溶劑的質量比值為0. 5:1?1:10,優(yōu)選 0. 5:1 ?1:3。
3. 如權利要求1所述的化合物1的重結晶純化方法，其特征在于；所述的"化合物1與 溶劑形成的溶液"的溫度為5(TC?12(TC，優(yōu)選6(TC?9(TC。
4. 如權利要求1所述的化合物1的重結晶純化方法，其特征在于：所述的冷卻的溫度 為(TC?4(TC，優(yōu)選5°C?25C。
5. 如權利要求1所述的化合物1的重結晶純化方法，其特征在于：所述的冷卻的速度 為rc /分鐘?1(TC /分鐘，優(yōu)選SC /分鐘?5°C /分鐘。
6. -種化合物1的制備方法，其特征在于包括W下步驟：在有機溶劑中，將化合物2與 氯化氨進行中和反應得到化合物1 ;再按照權利要求1?5任一項所述的重結晶純化方法 進行純化，得到手性純的化合物1即可；
其中，Ri為單取代或者多取代，當Ri為多取代時，Ri相同或者不同，Ri為Cl?Ce的焼 基，優(yōu)選甲基、己基、丙基或異丙基。
7. 如權利要求6所述的化合物1的制備方法，其特征在于；在制備化合物1的方法中， 所述的有機溶劑為芳姪類溶劑，所述的芳姪類溶劑為甲苯；所述的有機溶劑與所述的化合 物2的體積質量比為ImL/mg?50mL/mg ;所述的氯化氨為氯化氨氣體或者是氯化氨與溶劑 形成的溶液；所述的"氯化氨與溶劑形成的溶液"中所述的溶劑為醇類溶劑或醋類溶劑；所 述的氯化氨與所述的化合物1的摩爾比值為2. 0?5. 0 ;所述的中和反應的溫度為-1(TC? 40 〇C。
8. 如權利要求6所述的化合物1的制備方法，其特征在于；在制備化合物1的方法中， 所述的化合物2采用下述方法制備；在溶劑中，將上述方法制得的化合物3與還原劑進行還 原反應得到化合物2 ;
其中，Ri的定義如權利要求6所述；再按照權利要求6所述的方法制得化合物1即可。
9. 如權利要求8所述的化合物1的制備方法，其特征在于；在制備化合物2的方法中， 所述的溶劑為醇類溶劑，所述的醇類溶劑優(yōu)選甲醇和/或己醇；所述的溶劑與所述的化合

物3的質量體積比為ImL/mg?50mL/mg ;所述的還原劑為測氨化軸、測氨化鐘、測氨化鋒和 測氨化裡中的一種或多種；所述的還原劑與所述的化合物3的摩爾比為0. 5?1. 5 ;所述的 還原反應的溫度為-l〇°C?4(TC ; 在制備化合物2的方法中，優(yōu)選，在制得化合物2之后，不經(jīng)純化，直接進行制備化合物 1的反應。
10. 如權利要求8所述的化合物1的制備方法，其特征在于；在制備化合物2的方法中， 所述的化合物3采用下述方法制備；在溶劑中，酸存在的條件下，將3-奎寧環(huán)麗與化合物4 進行縮合反應，得到化合物3;
其中，Ri的定義如權利要求6所述；再按照權利要求8所述的方法制得化合物1即可。
11. 如權利要求10所述的化合物1的制備方法，其特征在于：在制備化合物3的方法 中，所述的溶劑為芳姪類溶劑；所述的芳姪類溶劑為甲苯和/或二甲苯；所述的溶劑與所述 的化合物4的質量體積比為ImL/mg?50mL/mg ;所述的3-奎寧環(huán)麗與所述的化合物4的 摩爾比為1:1?1:5 ;所述的酸為對甲苯賴酸和/或甲賴酸；所述的酸與所述的化合物4的 摩爾比為0. 001:1?0. 1:1 ;所述的縮合反應的溫度為8(TC?15(TC。
12. 如權利要求6所述的化合物1的制備方法，其特征在于：制備化合物1的反應包括 W下步驟：在化合物3與溶劑形成的溶液中，分批加入還原劑，制得化合物2,反應結束后， 除去溶劑，再在有機溶劑中與氯化氨反應，得到化合物1 ;然后，再按照權利要求1?5任一 項所述的重結晶純化方法進行純化，得到手性純的化合物1即可。
13. -種（時-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括W下步驟；在溶劑 中，將化合物1與脫氨基保護試劑進行脫除氨基保護基的反應，得到（時-3-氨基奎寧環(huán)二 鹽酸鹽即可；
其中，Ri的如權利要求6所述；所述的化合物1按照權利要求6?12任一項所述的方 法制得。
14. 如權利要求13所述的（時-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：在制 備（時-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的方法中，所述的溶劑為醇類溶劑和/或水；所述的醇類溶 劑為甲醇、己醇和異丙醇中的一種或多種；所述的化合物1與所述的溶劑的質量體積比為 ImL/mg?50mL/mg ;所述的化合物1與所述的脫氨基保護試劑的摩爾比為1 ;1?5 ;1 ;所述 的脫氨基保護試劑為把碳和氨氣的組合試劑；當采用把碳和氨氣的組合試劑作為脫氨基保 護試劑時，所述的把碳與所述的化合物1的質量比值為0. 025?0. 25,所述的氨氣與所述 的化合物1的摩爾比為1 ;1?20 ;1 ;所述的脫除氨基保護基的反應的溫度為25C?80。

所述的脫除氨基保護基的反應的壓強為0. IMPa?2MPa。
【文檔編號】C07D453/02GK104418851SQ201310393664
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年9月2日 優(yōu)先權日:2013年9月2日
【發(fā)明者】馮虓, 唐方強, 崔英杰 申請人:上海龍翔生物醫(yī)藥開發(fā)有限公司