磺達肝癸鈉及其中間體、以及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種化學制備【技術(shù)領(lǐng)域】的磺達肝癸鈉及其中間體、以及制備方法；具體是磺達肝癸鈉及其中間體的制備方法，包括磺達肝癸鈉及其二糖、四糖和五糖中間體，以及相關(guān)的制備方法；其中，所述磺達肝癸鈉的結(jié)構(gòu)式如下式所示化合物（1）；本發(fā)明還涉及制備磺達肝癸鈉所使用的二糖、四糖、五糖中間體。本發(fā)明設(shè)計了一條新的合成路線來制備磺達肝癸鈉，具有反應溫和、反應選擇性好、可控性強、操作難度低，非常有利于工業(yè)化生產(chǎn)的實現(xiàn)。
【專利說明】磺達肝癸鈉及其中間體、以及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及ー種磺達肝癸鈉及其中間體、以及制備方法，具體是磺達肝癸鈉及其中間體的制備方法，包括磺達肝癸鈉和二糖、四糖和五糖中間體，以及相關(guān)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]磺達肝癸鈉是人工合成的肝素類藥物，主要用于預防靜脈血栓栓塞。
[0003]血管血栓形成是ー種心血管疾病，其特征是血管被包含血細胞和血纖維蛋白的凝塊部分或者完全堵塞。在動脈中，這主要是由于血小板活化并導致心臟病發(fā)作、心絞痛或者中風。而靜脈血栓的形成的會引起炎癥和肺栓塞。血液的凝固是使用各種酶的級聯(lián)事件的結(jié)果，這些酶統(tǒng)稱為凝血因子。肝素類藥物是ー類強有效的抗凝血劑，能夠阻止凝血因子的作用，從而達到阻止血栓的形成。自20世紀30年代開始就一直被用于治療血栓形成。
[0004]完整肝素(UFH)是這ー類藥物中最早使用的抗凝血劑。由于最早從肝臟中發(fā)現(xiàn)而得名。而且通常是從牛肺和豬的腸粘膜中分離得到。完整肝素的現(xiàn)代應用包括治療不穩(wěn)定的心絞痛、化療和抗炎治療中的輔劑，以及作為生長因子的調(diào)節(jié)劑和治療血液動力學疾病。
[0005]肝素是ー種由葡萄糖胺、L-艾杜糖酸和葡萄糖醛酸交替組成的黏多糖硫酸酷，分子量在1200-40000之間，是ー個非常復雜的混合物。在臨床使用中發(fā)現(xiàn)有較大的副作用，通過對肝素進行諸如化學 降解、酶促解聚和Y-射線照射斷裂的方法轉(zhuǎn)化得到的一系列的低分子肝素(LMWH)。通過控制UHl的解聚程度可以獲得不同長度的LMWH。與UHl相比，LMWH単位活性更高，因此相同使用量可以更少，產(chǎn)生的副作用也更小。另外，對于那些對Ura敏感的患者而言，LMWH可有效地作為它們的替代治療劑。低分子量肝素(LMWH)的研制使得抗血栓形成治療的效果得到大幅度的提高。
[0006]在人們最早發(fā)現(xiàn)肝素的抗凝血作用時，就對肝素的結(jié)構(gòu)進行研究，希望找到肝素抗凝血作用的主要區(qū)域和分子片段結(jié)構(gòu)。Lindahl和Choay等最終確定肝素分子中真正起抗凝血作用的是ー個五糖序列，并確定了這個五糖序列的分子結(jié)構(gòu)。隨后人們根據(jù)這個結(jié)果，設(shè)計出更穩(wěn)定并同樣具有很強活性的五糖分子磺達肝癸鈉，并全合成得到了這ー化合物(I)。如下式所示:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.ー種二糖，其特征在于，所述二糖的結(jié)構(gòu)式如下式所示化合物BA-2:
2.一種如權(quán)利要求1所述的二糖的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟I，在催化劑存在的條件下，單糖B-1和單糖A-1耦合，得到二糖BA-1 ； 步驟2，在有機溶劑和有機堿存在的條件下，二糖BA-1用硫脲脫保護，得到二糖BA-2。
3.如權(quán)利要求2所述的二糖的制備方法，其特征在干， 步驟I中，所述的催化劑為三氟甲烷磺酸銀、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯、三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯中的ー種或幾種的混合； 反應溫度為-50~20°C ; 步驟2中，所述的有機溶劑為こ醇、甲醇、四氫呋喃中的ー種或幾種的混合； 所述的有機堿為吡啶、三こ胺、二異丙基こ胺中的ー種或幾種的混合； 反應溫度為60~100°C。
4.ー種四糖，其特征在于，所述四糖的結(jié)構(gòu)式如下式所示化合物DCBA-2:
5.一種如權(quán)利要求4所示的四糖的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟1，在有機溶劑和催化劑存在的條件下，二糖DC-3和二糖BA-2耦合，得到四糖DCBA-1 ； 步驟2，在有機溶劑和有機堿存在的條件下，四糖DCBA-1用硫脲脫保護，得到四糖DCBA-2。
6.如權(quán)利要求5所述的四糖的制備方法，其特征在干， 步驟I中，所述有機溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷中的一種或其混合； 所述催化劑為三氟甲烷磺酸銀、碳酸銀、高氯酸銀、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯和三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯中的ー種或幾種的混合； 反應溫度為0~50°C ; 步驟2中，所述的有機溶劑為こ醇、甲醇、四氫呋喃中的ー種或幾種的混合； 所述的有機堿為吡啶、三こ胺、二異丙基こ胺中的ー種或幾種的混合；反應溫度為60~100°C。
7.一種五糖，其特征在于，所述五糖的結(jié)構(gòu)式如下式所示化合物EDCBA-1:
8.—種如權(quán)利要求7所述的五糖的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 在有機溶劑和催化劑存在的條件下，單糖Ε-3和四糖DCBA-2耦合，得到五糖EDCBA-1。
9.如權(quán)利要求8所述的五糖的制備方法，其特征在于， 所述有機溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷中的一種或其混合；所述催化劑為三氟甲烷磺酸銀、碳酸銀、高氯酸銀、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯和三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯中的一種 或幾種的混合； 反應溫度為-40~40°C。
10.一種磺達肝癸鈉的制備方法，以五糖EDCBA-1為原料，采用常規(guī)方法合成磺達肝癸鈉，其特征在于，包括如下步驟:五糖EDCBA-1通過堿性水解的方式，得到五糖EDCBA-2。
11.如權(quán)利要求10所述的磺達肝癸鈉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟I，在有機溶劑和無機堿存在的條件下，將五糖EDCBA-1水解，得到式EDCBA-2所示的五糖； 步驟2，將式EDCBA-2所示的五糖用三氧化硫三甲胺進行磺化，催化氫化，再用三氧化硫吡啶進行磺化，得到磺達肝癸鈉。
12.如權(quán)利要求11所述的磺達肝癸鈉的制備方法，其特征在于，步驟I中，所述的有機溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃中的一種或幾種的混合；所述無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或其混合；反應溫度為O~50°C。
【文檔編號】C07H15/04GK103601765SQ201310393704
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月2日
【發(fā)明者】樊林峰, 黃嘉慧, 鄭棟, 郭志云, 仇愛云, 朱楊偉 申請人:上海艾康睿醫(yī)藥科技有限公司