N-（2-氯）-丙?；?谷氨酰胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N-（2-氯）-丙?；?谷氨酰胺的合成方法，包括將L-乳酸乙酯在催化劑存在下與氯化亞砜反應(yīng)，然后將反應(yīng)液蒸餾到堿液中水解得2-氯丙酸；2-氯丙酸在催化劑存在條件下與L-谷氨酰胺反應(yīng)得N-（2-氯）-丙?；?谷氨酰胺等步驟。本發(fā)明合成路線簡(jiǎn)單，合成方法新穎，工藝簡(jiǎn)便，產(chǎn)品收率和純度高，催化劑廉價(jià)易得，不影響環(huán)境，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】N- (2-氯)-丙?；?谷氨酰胺的合成方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺是合成N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)的重要中間體。因?yàn)長(zhǎng)-谷氨酰胺是人體血液中含量最多的氨基酸，具有重要的生理作用，但由于L-谷氨酰胺溶解度小，熱穩(wěn)定性差，在水溶液中容易分解為焦谷氨酸和氨，對(duì)肌體有害，因而限制了 L-谷氨酰胺在臨床上的應(yīng)用。而N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在水溶液中的溶解度高，能耐受高溫消毒，穩(wěn)定性好，在人體內(nèi)能迅速分解為L(zhǎng)-谷氨酰胺和L-丙氨酸，彌補(bǔ)了 L-谷氨酰胺的不足，因此在臨床廣泛用作L-谷氨酰胺的代替品。在現(xiàn)有技術(shù)中，N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法主要是以L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯為原料，在催化劑吡啶或甲基吡啶的作用下得到D-2-氯丙酸酯，再由D-2-氯丙酸酯水解得D-2-氯丙酸，D-2-氯丙酸再?；玫紻-2-氯丙酰氯，D-2-氯丙酰氯再與L-谷氨酰胺反應(yīng)得N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺。這個(gè)過程存在一些不足，如:D-2-氯丙酸酯的合成方法中催化劑吡啶的量為催化計(jì)量甚至等摩爾量，但其收率均較低；N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法中需要經(jīng)過D-2-氯丙酸?；玫紻-2-氯丙酰氯，D-2-氯丙酰氯再與L-谷氨酰胺反應(yīng)得N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺，合成步驟長(zhǎng)，收率低，且二氯亞砜的大量使用對(duì)環(huán)境構(gòu)成污染。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明用于解決現(xiàn)有N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法路線長(zhǎng)、收率低的問題。提出一種合成路線簡(jiǎn)單、合成方法新穎、工藝簡(jiǎn)便、收率高、原輔料價(jià)廉易得、環(huán)保、適用于工業(yè)生產(chǎn)的N- (2-氯)-丙?；?谷氨酰胺合成方法。
[0004]解決上述問題所采用的技術(shù)方案是:
一種N- (2-氯)-丙?；?谷氨酰胺的合成方法，它包括如下步驟:
a、將L-乳酸乙酯和二氯亞砜在催化劑作用下反應(yīng)，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯。
[0005]b、將D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氫氧化鈉作用下水解得D-(+)-2-氯丙酸。
[0006]C、將D- (+) -2-氯丙酸和L-谷氨酰胺在硼酸或苯硼酸作用下反應(yīng)得N_(2_氯)-丙?；?谷氨酰胺。
[0007]上述的N- (2-氯)_丙?；?谷氨酰胺的合成方法，步驟a中催化劑為:4_甲基喹啉、2-甲基喹啉、喹啉、異喹啉、噴哚、噴唑、咪唑、苯并咪唑、吡咯或哌嗪。
[0008]上述的N- (2-氯)-丙?；?谷氨酰胺的合成方法，步驟c中溶劑為干燥甲苯(或干燥二甲苯)。
[0009]上述的N- (2-氯)_丙?；?谷氨酰胺的合成方法，步驟a中乳酸乙酯與二氯亞砜的摩爾比例為1:1:1.2。
[0010]上述的N- (2-氯)_丙?；?谷氨酰胺的合成方法，步驟c中L-谷氨酰胺:D-(+)-2-氯丙酸:硼酸的摩爾比為1.00:1.00^1.10:0.01~0.30。
[0011]本發(fā)明有效的解決了現(xiàn)有N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺合成方法路線長(zhǎng)、收率低、不適合于工業(yè)生產(chǎn)的問題。實(shí)驗(yàn)證明，它與現(xiàn)有技術(shù)相比具有合成路線簡(jiǎn)單新穎、工藝簡(jiǎn)便可行、產(chǎn)品收率高、原輔料價(jià)廉易得、環(huán)保、適用于工業(yè)生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。是制取N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺產(chǎn)品的新的合成方法。所制N- (2-氯)-丙?；?谷氨酰胺可廣泛用于N
(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)、丙谷二肽等藥品、化工產(chǎn)品的中間體和原料。
【具體實(shí)施方式】
[0012]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0013]本發(fā)明通過大量的實(shí)驗(yàn)、篩選、優(yōu)化反應(yīng)條件優(yōu)選出下面合成路線:
【權(quán)利要求】
1.一種N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺的合成方法，其特征在于，它包括如下步驟:a)將L-乳酸乙酯和二氯亞砜在催化劑作用下反應(yīng)，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯；b)將D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氫氧化鈉作用下水解得D-(+)-2-氯丙酸；c)將D-(+)-2-氯丙酸和L-谷氨酰胺在硼酸或苯硼酸作用下反應(yīng)得N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺的合成方法，其特征是:步驟a中催化劑為:4-甲基喹啉、2-甲基喹啉、喹啉、異喹啉、吲哚、吲唑、咪唑、苯并咪唑、吡咯或哌嗪。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺的合成方法，其特征是:步驟c中溶劑為干燥甲苯(或干燥二甲苯)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺的合成方法，其特征是:步驟a中乳酸乙酯與二氯亞砜的摩爾比例為1:廣1:1.2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺的合成方法，其特征是:步驟c中L-谷氨酰胺:D- (+) .-2-氯丙酸:硼酸的摩爾比為1.0O: 1.00~1.10:0.01~0.30。
【文檔編號(hào)】C07C237/22GK103467334SQ201310394388
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月3日
【發(fā)明者】蔣和雁 申請(qǐng)人:重慶工商大學(xué)