苯磺酰胺類hdac抑制劑的合成及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種以對(duì)甲苯磺酰氯和鄰硝基苯胺為原料合成苯磺酰胺類HDACs抑制劑的化學(xué)方法，該方法包括如下步驟：(1)對(duì)甲苯磺酰胺化合物的合成：由對(duì)甲苯磺酰氯與鄰硝基苯胺在吡啶作溶劑下高溫縮合得到。(2)伯胺化合物的合成：在AIBN的作用下通過(guò)NBS對(duì)苯環(huán)的甲基進(jìn)行溴代，使用疊氮鈉將其轉(zhuǎn)化為疊氮化物，然后在三苯基膦作用下水解為伯胺化合物。(3)氨基化合物的合成：在CDI作用下將3-羥甲基吡啶與伯胺化合物縮合得到含有磺酰胺的硝基化合物，使用氯化亞錫對(duì)硝基化合物進(jìn)行還原得到氨基化合物?；钚詫?shí)驗(yàn)表明，該類化合物具有與陽(yáng)性藥物MS-275相當(dāng)?shù)目鼓[瘤細(xì)胞增殖作用，有開發(fā)成為抗腫瘤藥物的潛力。
【專利說(shuō)明】苯磺酰胺類HDAC抑制劑的合成及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種苯磺酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿┑幕瘜W(xué)合成方法及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】:
[0002]組蛋白去乙?；?Histone deacetylase, HDACs)是近些年研究較多的腫瘤相關(guān)的分子靶標(biāo)之一，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移以及腫瘤組織的新生血管生成密切相關(guān)。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(Histone deacetylase inhibitors, HDACIs)是以HDACs為祀點(diǎn)而開發(fā)的抗腫瘤藥物，它們能引起細(xì)胞周期的阻斷和腫瘤細(xì)胞選擇性的凋亡，在體外和動(dòng)物體內(nèi)都具有明顯抗腫瘤作用。迄今為止，已有兩個(gè)HDACs抑制劑(SAHA和FK228)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。因此，開發(fā)高效、低毒、選擇性強(qiáng)的HDACs抑制劑已成為抗腫瘤藥物的重要研究領(lǐng)域之一。
[0003]苯甲酰胺類化合物MS-275是一種高效的亞型選擇性HDACs抑制劑，目前該藥物正在美國(guó)進(jìn)行白血病及實(shí)體瘤的臨床II期研究。在MS-275的功能區(qū)中苯甲酰胺對(duì)于鋅離子結(jié)合發(fā)揮了重要作用，對(duì)功能區(qū)的改造也逐漸引起了藥物化學(xué)學(xué)家的重視，但目前還沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于將苯甲酰胺替換成苯磺酰胺類化合物的合成及其應(yīng)用的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004]本發(fā)明的目的是提供以對(duì)甲苯磺酰氯和鄰硝基苯胺為原料合成的一種苯磺酰胺類化合物。
[0005]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供苯磺酰胺化合物的化學(xué)合成方法，以及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明的苯磺酰胺類化合物結(jié)構(gòu)如下所示:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.化合物結(jié)構(gòu)如下式所示
2.權(quán)利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟: (1)對(duì)甲苯磺酰胺化合物的合成: 由對(duì)甲苯磺酰氯與鄰硝基苯胺在吡啶作溶劑下高溫縮合得到。其中鄰硝基苯胺與對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比為1.0:1.0。 (2)伯胺化合物的合成: 在AIBN的作用下通過(guò)NBS對(duì)苯環(huán)的甲基進(jìn)行溴代，使用疊氮鈉將其轉(zhuǎn)化為疊氮化物，然后在三苯基膦作用下水解為伯胺化合物。其中THF和水的體積比為10:1 ;疊氮化合物與三苯基膦的摩爾比為1.0:1.1。 (3)氨基化合物的合成: 在CDI作用下將3-羥甲基吡啶與伯胺化合物縮合得到含有磺酰胺的硝基化合物，使用氯化亞錫對(duì)硝基化合物進(jìn)行還原得到氨基化合物。其中伯胺化合物、吡啶乙醇、CD1、DBU及三乙胺的摩爾比分別為:1.0:1.0:1.0:1.1:1.1 ;硝基化合物與SnCl22H20及乙酸銨的摩爾比分別為:1.0:5.9:10.4。
3.權(quán)利要求1所述的化合物在制備研發(fā)抗腫瘤藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D213/30GK103664751SQ201310396192
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月30日
【發(fā)明者】李德海, 欒業(yè)鵬, 朱天驕, 顧謙群, 張振沛 申請(qǐng)人:中國(guó)海洋大學(xué)