一種4-苯基咪唑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4-苯基咪唑的制備方法，其步驟為：1）取代：α-溴代苯乙酮溶解與醋酸甲脒，在乙二醇中反應(yīng)，得到親核取代中間體；2）環(huán)合：加入縛酸劑碳酸鉀，控制溫度進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)；3）后處理：反應(yīng)完成后，經(jīng)后處理得4-苯基咪唑。本發(fā)明公開的技術(shù)方案中，使用常規(guī)的化工原料合成，工藝簡單，反應(yīng)步驟少，產(chǎn)品純化方便，利于工業(yè)化操作。目標(biāo)產(chǎn)品色澤白，最終產(chǎn)品的含量可達(dá)99%以上，收率大于45%。
【專利說明】—種4-苯基咪唑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一鍋合成法制備4-苯基咪唑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和新陳代謝紊亂藥物的基礎(chǔ)原料(W02011/150156、W02013/50527、W02004/74283等)，4_苯基咪唑在醫(yī)藥行業(yè)用途廣泛，但國內(nèi)對(duì)該產(chǎn)品的合成和應(yīng)用起步較晚，目前還很少有關(guān)于該產(chǎn)品的合成和研究報(bào)道。Bredereck.H.于1953年發(fā)表的文章(Chem.Ber.Vol.86, P88)以α -溴代苯乙酮、甲酰胺為原料合成了 4_苯基咪唑，文獻(xiàn)顯示收率高達(dá)90%，但Benjes，P.A.博士按同樣的方法只能得到25%收率的產(chǎn)品(Benjes, P.A., Ph.D.Thesis, University of Otago, New Zealand, 1994)。
[0003]Chem.Ber.，86，P96中用4_苯基惡唑與甲酰胺反應(yīng)，收率較低。
[0004]Ten Have, Ronald等用對(duì)甲苯磺酰甲基異腈與對(duì)甲苯磺酰節(jié)亞胺反應(yīng)合成了4-苯基咪唑(Tetrahedron, Vol.53，P11355)，收率達(dá)75%，但該文獻(xiàn)的原料非常規(guī)原料，在成本上沒有優(yōu)勢。
[0005]綜上所述，為解決4-苯基咪唑合成技術(shù)上的瓶頸，必須考慮用比較常規(guī)的原料、可接受的收率合成。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是:提供一種一鍋合成4-苯基咪唑的方法。
[0007]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種4-苯基咪唑的制備方法，其步驟為:
[0008]I)取代:將α-溴代苯乙酮溶解在乙二醇中，控制溫度，分批加入醋酸甲脒(約I小時(shí)加完)，然后同溫度范圍保溫2±0.5小時(shí)，得到親核取代中間體；
[0009]所述的α -溴代苯乙酮與醋酸甲脒的摩爾比為1: 1.8-2.20 ;
[0010]所述的乙二醇與α -溴代苯乙酮質(zhì)量比為4-5:1 ;
[0011]所述的溫度為40-70°C，最佳溫度50-60°C。
[0012]2)環(huán)合:將步驟I)的反應(yīng)混合物冷卻至30-60°C (最佳溫度為30-35°C)，保持此溫度加入縛酸劑碳酸鉀，I ±0.5小時(shí)加完，并在30-60°C (最佳溫度為30-35°C)保溫反應(yīng)5-6小時(shí)，然后加熱到70-100°C (最佳反應(yīng)溫度為80-90°C )保溫5-6小時(shí)完成反應(yīng)；
[0013]所述的碳酸鉀與醋酸甲脒的摩爾比為1.5-2.0:1 ;
[0014]3)后處理:反應(yīng)完成后，控制溫度< 150°C，減壓蒸餾乙二醇，控制真空度15-20mmHg,冷卻至30±2°C，加入乙酸乙酯和水，并用50土 10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=8.0±0.5，靜置分層，再用飽和氯化鈉水溶液萃洗(I-2次);加活性炭回流脫色1±0.5小時(shí)，濾去活性炭后脫溶得粘稠液體；最后用氯仿/石油醚重結(jié)晶，降溫到15-20°C攪拌10±2小時(shí)，過濾，干燥得類白色晶體4-苯基咪唑，產(chǎn)品的含量可達(dá)99%以上，收率大于45%。[0015]所述乙酸乙酯、水和飽和氯化鈉水溶液的用量均按Iga -溴代苯乙酮加入3-4mL計(jì)；
[0016]所述的活性炭用量為a -溴代苯乙酮量的4±0.5% ;
[0017]所述的氯仿和石油醚的用量均為2ml/lg的a -溴代苯乙酮。
[0018]所述的4-苯基咪唑的制備反應(yīng)方程式為:
[0019]所述氯仿和石油醚的用量均按Iga -溴代苯乙酮加入2±0.5mL計(jì)。
[0020]所述的4-苯基咪唑的制備方法，其反應(yīng)方程式為:
[0021]步驟I
[0022]
【權(quán)利要求】
1.一種4-苯基咪唑的制備方法，其步驟為: 1)取代:將α-溴代苯乙酮溶解在乙二醇中，控制溫度在40-70°C之間，分批加入醋酸甲脒，然后同溫度范圍保溫2±0.5小時(shí)，得到親核取代中間體； 2)環(huán)合:將步驟I)所得反應(yīng)混合物冷卻至30-60°C，保持此溫度加入縛酸劑碳酸鉀，并在30-60°C保溫反應(yīng)5-6小時(shí)，然后加熱至70-100°C保溫5-6小時(shí)完成反應(yīng)； 3)后處理:反應(yīng)完成后，減壓蒸餾除去乙二醇，冷卻至30±2°C，加入乙酸乙酯和水，并用50±10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=8.0±0.5，靜置分層，再用飽和氯化鈉水溶液萃洗；加活性炭回流脫色，濾去活性炭后脫溶得粘稠液體，經(jīng)重結(jié)晶得4-苯基咪唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-苯基咪唑的制備方法，其特征在于:步驟I)中，所述的α-溴代苯乙酮與醋酸甲脒的摩爾比為1:1.8-2.20;所述的乙二醇與α-溴代苯乙酮質(zhì)量比為4-5:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-苯基咪唑的制備方法，其特征在于:步驟2)中，所述的碳酸鉀與醋酸甲脒的摩爾比為1.5-2.0:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-苯基咪唑的制備方法，其特征在于:步驟3)中，所述的乙酸乙酯、水和飽和氯化鈉水溶液的用量均按Iga -溴代苯乙酮加入3-4mL計(jì)；所述的活性炭用量為a-溴代苯乙酮量的4±0.5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的一種4-苯基咪唑的制備方法，其特征在于:步驟3)中，重結(jié)晶溶劑為氯仿與石油醚的混合溶液，所述的氯仿和石油醚的用量均按Ig a -溴代苯乙酮加入 2±0.5mL 計(jì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-苯基咪唑的制備方法，其特征在于:步驟3)中，所述的減壓蒸餾乙二醇過程中，控制溫度< 150°C，控制真空度在15-20mmHg之間。
【文檔編號(hào)】C07D233/58GK103450089SQ201310396206
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月3日
【發(fā)明者】樓新燦, 袁如宏 申請人:張家港市信誼化工有限公司