(3r,5s)-6-氯-3,5-二羥基己酸叔丁酯的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了(3R,5S)-6-氯-3,5-二羥基己酸叔丁酯的制備方法，屬于醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】。該方法包括：將(5S)-6-氯-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯溶解于有機(jī)溶劑中，在Ru[(R)-TolBINAP]Cl2或其衍生催化劑作用下進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，氫氣壓力為3MPa～5MPa，反應(yīng)溫度為40℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間為4～7小時(shí)，反應(yīng)完畢后，分離提純得到(3R,5S)-6-氯-3,5-二羥基己酸叔丁酯；其中，(5S)-6-氯-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯與催化劑的摩爾比為1∶0.0003～0.0005。本發(fā)明實(shí)施例提供的方法中使用的催化劑簡(jiǎn)單易得，且反應(yīng)條件溫和，并能高收率地得到高純度的產(chǎn)品。
【專(zhuān)利說(shuō)明】(3R, 5S) -6-氯-3, 5- 二羥基己酸叔丁酯的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種阿伐他汀中間體的制備方法，特別涉及(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]他汀類(lèi)藥物為人體3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前臨床上應(yīng)用廣泛的血脂調(diào)節(jié)藥物。其機(jī)制是通過(guò)抑制膽固醇合成途徑的HMG-CoA還原酶，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，對(duì)以膽固醇升高為主的高脂血癥有較好的療效。他汀類(lèi)藥物除降脂作用外，還有改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集和穩(wěn)定斑塊等功能。阿伐他汀(Atorvastatin)是全新第三代、全合成、高純化的選擇性的HMG-CoA還原酶抑制劑，是目前最有市場(chǎng)前景的他汀類(lèi)藥物，具有起效快、降脂作用強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。而(31?，5幻-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯是阿伐他汀的重要中間體，因而，開(kāi)展對(duì)(3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯的合成改進(jìn)，對(duì)阿伐他汀制備方法的研究具有十分重要的作用。
[0003](3R, 5S)-6-氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯是合成阿伐他汀側(cè)鏈的重要的中間體，其
化學(xué)結(jié)構(gòu)為:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.(3R, 5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括: 將(5S) -6-氯-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯溶解于有機(jī)溶劑中，在Ru [ (R) -TolBINAP]Cl2或其衍生催化劑作用下進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，氫氣壓力為3MPa~5MPa，反應(yīng)溫度為40°C~60°C，反應(yīng)時(shí)間為4~7小時(shí)，反應(yīng)完畢后，分離提純得到所述(3R, 5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯；其中，所述(5S)-6-氯-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯與催化劑的摩爾比為1:0.0003~0.0005。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述分離純化過(guò)程為:將催化氫化后的反應(yīng)產(chǎn)物減壓濃縮去除所述有機(jī)溶劑，加水和乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，干燥劑干燥，有機(jī)相濃縮得到所述(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃或乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于:所述催化劑選自Ru [ (R) -TolBINAP] Cl2, Ru [ (R) -TolBINAP] Cl2.Et3N 或 Ru [ (R) -TolBINAP] Cl2.AcONa。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述干燥劑選自無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉或者無(wú)水氯化鈣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述方法具體為: 將(5S)-6-氯-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯溶解于有機(jī)溶劑中，加入到反應(yīng)釜中，用氮?dú)舛啻沃脫Q反應(yīng)釜中的空氣，在最后一次氮?dú)庵脫Q過(guò)程中將溶于有機(jī)溶劑中的Ru[(R)-TolBINAP]Cl2或`其衍生催化劑加入到反應(yīng)釜中，開(kāi)始升溫，用氫氣多次置換反應(yīng)釜中的氮?dú)夂?，繼續(xù)充入氫氣至氫氣壓力為3MPa~5MPa，升溫至40°C~60°C條件下反應(yīng)4~7小時(shí)； 反應(yīng)完畢后，慢慢釋放反應(yīng)釜中的壓力至常壓，減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，水相用乙酸乙酯再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，分液后，有機(jī)相用干燥劑干燥，干燥后的有機(jī)相濃縮至干得到所述(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯。
【文檔編號(hào)】C07C67/31GK103483195SQ201310407932
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月10日
【發(fā)明者】張龑, 熊進(jìn)軍, 葛石平 申請(qǐng)人:黃岡華陽(yáng)藥業(yè)有限公司, 黃岡師范學(xué)院