核黃素磷酸鈉的合成方法及工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品的方法，具體涉及一種核黃素磷酸鈉的合成工藝，屬藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。該工藝主要通過核黃素和三氯氧磷在一定條件下發(fā)生酯化反應(yīng)生成核黃素磷酸酯，過濾，除去固體物料，將濾液水解，得到核黃素磷酸鈉粗品，將其過濾，收集濾餅，將濾餅進(jìn)行結(jié)晶，得到核黃素磷酸鈉晶體，過濾，將濾餅加入干燥器進(jìn)行干燥，得到產(chǎn)品。本方法原料易得，成本低，反應(yīng)簡單，易于控制，收率高，并且可用于車間大批量生產(chǎn)。該發(fā)明在核黃素磷酸鈉的合成工藝方面有著廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】核黃素磷酸鈉的合成方法及工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)醫(yī)藥類產(chǎn)品，具體涉及一種核黃素磷酸鈉的合成工藝，屬藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]核黃素磷酸鈉是一種消炎類藥物，適用于由核黃素缺乏引起的口角炎、唇炎、舌炎、膜炎及陰囊炎等疾病的治療。也可用于心血管疾病、缺鐵性貧血、食道系統(tǒng)惡性腫瘤的防治，還可大量作為食品營養(yǎng)強化劑。目前，核黃素磷酸鈉的化學(xué)合成路線可分為兩種:國內(nèi)外核黃素5’-磷酸鈉的生產(chǎn)工藝均采用化學(xué)合成方法，其合成路線主要有兩條:一是在有機(jī)溶劑中，使用核黃素與部分水解的三氯氧磷(POCL3)反應(yīng)生成FMN，然后水解過量的POCl3，在用過量的氫氧化鈉中和，經(jīng)過濾得到核黃素5’ 一磷酸鈉(FMN) ;二是在有機(jī)溶劑中使用核黃素與POCl3反應(yīng)生成核黃素4，5-環(huán)磷酰氯，然后水解磷酰物及過量的P0C13。目前，我國核黃素5-磷酸鈉的工藝生產(chǎn)采用的是第一條合成路線。核黃素磷酸鈉的生產(chǎn)通常采用化學(xué)合成法，即在有機(jī)溶劑中使核黃素與三氯氧磷(POCl3)反應(yīng)生成FMN，然后用NaOH溶液中和，再經(jīng)過濾、洗滌、干燥等步驟得到成品。該工藝看似十分簡單，但由于核黃素的磷酸化反應(yīng)產(chǎn)物中只有5’ -FMN具有生理活性，要選擇性地進(jìn)行該反應(yīng)是比較困難的。另外，使用盡量少的磷酸化試劑實現(xiàn)反應(yīng)的高收率也是也是本工藝的關(guān)鍵技術(shù)之一。因此，本設(shè)計選擇的是第一條合成路線，對其進(jìn)行進(jìn)、優(yōu)化。本生產(chǎn)中分為反應(yīng)、水解、結(jié)晶三個過程，單批次產(chǎn)量較大，反應(yīng)中有固體物料產(chǎn)生，可用半連續(xù)生產(chǎn)方式。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是通過簡單方便的技術(shù)來合成一種藥用產(chǎn)品核黃素磷酸鈉。
[0004]本發(fā)明所涉及的核 黃素磷酸鈉的合成工藝，本發(fā)明將原料經(jīng)過一系列的酯化反應(yīng)，水解反應(yīng)得到粗產(chǎn)品核黃素磷酸鈉，再經(jīng)過結(jié)晶反應(yīng)和精制干燥，得到最終產(chǎn)品，純凈的核黃素磷酸鈉粉末。
[0005]本發(fā)明是一種核黃素磷酸鈉的合成工藝，其特征是:該合成工藝包括如下步驟:
[0006]酯化反應(yīng):在乙腈作為溶劑的反應(yīng)釜中，加入吡啶作為催化劑，核黃素和三氯氧磷可以發(fā)生酯化反應(yīng)生成核黃素磷酸酯以及一些其他雜質(zhì)，如感光黃素。過濾，除去固體物料，將濾液打到水解釜進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0007]水解反應(yīng):在水解釜中，加入酸酸化，再加入氫氧化鈉中和，得核黃素磷酸鈉粗品。過濾，收集濾餅，將濾餅加入結(jié)晶釜中進(jìn)行純化。
[0008]結(jié)晶反應(yīng):在結(jié)晶罐中，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH在5.5左右，此時進(jìn)行結(jié)晶，得核黃素磷酸鈉晶體，過濾。
[0009]精制:將濾餅在干燥器中進(jìn)行干燥，干燥后得產(chǎn)品。
[0010]本發(fā)明的優(yōu)點與效果是:
[0011]本方法原料易得，成本低，反應(yīng)簡單，易于控制，收率高，并且可用于車間大批量生產(chǎn)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]為讓本發(fā)明的上述和其他目的、特征、優(yōu)點與實施例更能明顯易懂，附圖的說明如下:
[0013]圖1圖示了依照本發(fā)明一實施方式的一種制備流程圖。
【具體實施方式】
[0014]下面通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
[0015]實施例:
[0016]1、將乙腈、吡啶、三氯氧磷、核黃素加入反應(yīng)釜，再加入水(lh)，在15°C下保持16h0
[0017]2、過濾，用金屬棒微孔過濾器過濾3h，濾液打至水解罐。
[0018]3、水解，在水解罐中加鹽酸(9%)酸化，在50°C下反應(yīng)6h后，加入氫氧化鈉(25%)將pH調(diào)到9左右，并降溫至40°C，反應(yīng)12h。
[0019]4、過濾，用金屬棒微孔過濾器過濾3h，將濾餅投至結(jié)晶罐。
[0020]5、結(jié)晶，在結(jié)晶罐中加入鹽酸(30%)中和過量的氫氧化鈉，將pH調(diào)到5.5，放冷至5 0C ο 保持 10h。
[0021]6、過濾，用離心機(jī)過濾1.5小時，將濕濾餅加入打漿罐，用乙醇水打漿，攪拌一小時，再過濾1.5h。
[0022]7.干燥，在50°C下用雙錐干燥器干燥12h，直至產(chǎn)品中水分小于10%。
【權(quán)利要求】
1.一種核黃素磷酸鈉的合成工藝，其特征是:該合成工藝包括如下步驟: (1)酯化反應(yīng):在乙腈作為溶劑的反應(yīng)釜中，加入吡啶作為催化劑，核黃素和三氯氧磷可以發(fā)生酯化反應(yīng)生成核黃素磷酸酯以及一些其他雜質(zhì)，如感光黃素。過濾，除去固體物料，將濾液打到水解釜進(jìn)行下一步反應(yīng)。 (2)水解反應(yīng):在水解釜中，加入酸酸化，再加入氫氧化鈉中和，得核黃素磷酸鈉粗品。過濾，收集濾餅，將濾餅加入結(jié)晶釜中進(jìn)行純化。 (3)結(jié)晶反應(yīng):在結(jié)晶罐中，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH在5.5左右，此時進(jìn)行結(jié)晶，得核黃素磷酸鈉晶體，過濾。 (4)精制:將濾餅在干燥器中進(jìn)行干燥，干燥后得產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的核黃素磷酸鈉的合成工藝，其特征是:所述的酯化反應(yīng)的溫度是15°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的核黃素磷酸鈉的合成工藝，其特征是:所述的水解反應(yīng)中酸化6h，中和后反應(yīng)12小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的核黃素磷酸鈉的合成工藝，其特征是:所述的結(jié)晶反應(yīng)是在5°C下進(jìn)行的。
【文檔編號】C07F9/6561GK103435651SQ201310410862
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月11日
【發(fā)明者】赫川, 王金, 李玉丹 申請人:天津天雷科技有限公司