一種穩(wěn)定的達比加群酯甲磺酸鹽化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及達比加群酯甲磺酸鹽的水合物及其制備方法，本發(fā)明得到的達比加群酯甲磺酸鹽的水合物，含有一個結晶水，具有的優(yōu)點：純度高；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
【專利說明】-種穩(wěn)定的達比加群醒甲橫酸鹽化合物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及達比加群醋甲賴酸鹽水合物及其制備方法， 本發(fā)明還涉及使用該種水合物的組合物用于降低非瓣膜性也房顫動患者中風和全身栓塞 風險的應用。

【背景技術】
[0002] 達比加群醋是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是(kbigatran的前體藥 物，屬非膚類的凝血酶抑制劑?？诜?jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉化為具有直接抗凝血活性的 (kbigatran。（kbigatran結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為 纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡的最后步驟及血栓形成。d油igatran可W從纖維蛋白 一凝血酶結合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。
[0003] 甲賴酸達比加群醋是由德國勃林格殷格翰公司研制開發(fā)的一種新型的凝血酶抑 巧驚U，于2008年3月在歐盟批準上市，可W用于預防成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身 性栓塞。
[0004] 甲賴酸達比加群醋結構式：

【權利要求】
1. 式I所示達比加群酯甲磺酸鹽的水合物，
用卡爾費休法測定，所述水合物含有重量百分比2. 31% - 2. 53%的水分； 所述達比加群酯甲磺酸鹽的水合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中， 其圖譜具有下列2Θ衍射角，晶面間距（d值）和相對強度（I/I。)，
2Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 權利要求1所述達比加群酯甲磺酸鹽水合物晶體的制備方法，通過將甲磺酸滴加到 溶解在有機溶劑和水的混合物中的達比加群酯反應，攪拌至反應完全，冷卻，過濾，洗滌，干 燥得到。
3. 按照權利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟：將達比加群酯溶解在由丙酮， 乙酸乙酯和二異丙基醚組成的混合物中，添加水，然后向其中滴加甲磺酸，反應混合物攪拌 2-3小時，冷卻至10-15°C，過濾得到晶體，將晶體用乙酸異丙酯和異丙基醚進行洗滌，再進 行過濾干燥得到。
4. 一種含有權利要求1所述的達比加群酯甲磺酸鹽水合物晶體與一種或多種藥學上 可接受的載體組成的達比加群酯甲磺酸鹽水合物的組合物。
5. 權利要求4所述的達比加群酯甲磺酸鹽水合物的組合物，其特征在于該組合物用于 制備口服制劑。
6. 權利要求1所述達比加群酯甲磺酸鹽水合物在制備治療非瓣膜性房顫患者減低中 風和全身栓塞的藥物中的應用。
【文檔編號】C07D401/12GK104447691SQ201310412032
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月12日 優(yōu)先權日:2013年9月12日
【發(fā)明者】嚴潔, 李軒 申請人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術有限公司