坎格雷洛二水化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及坎格雷洛二水合物晶體及其制備方法，本發(fā)明得到的坎格雷洛二水合物，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物治療心腦血管系統(tǒng)疾病的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】坎格雷洛二水化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及坎格雷洛二水合物及其制備方法，本發(fā)明還 涉及使用該種化合物的組合物治療也腦血管系統(tǒng)疾病的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 血管疾病是一種全身性疾病，因血栓發(fā)生部位的不同使得臨床表現(xiàn)不同，一處血 管發(fā)生血管事件，意味著其他血管發(fā)生血管事件的危險(xiǎn)性增加。血管事件發(fā)生的病理基礎(chǔ) 是動(dòng)脈粥樣硬化。
[0003] 動(dòng)脈粥樣硬化是一系列的病理生理過(guò)程，學(xué)齡前兒童即可W出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的 早期病變，即脂質(zhì)條紋，隨著年齡增長(zhǎng)和危險(xiǎn)因素的作用逐漸形成斑塊，斑塊越來(lái)越大，早 期可W沒(méi)有任何臨床表現(xiàn)，當(dāng)血管狹窄到一定程度就會(huì)出現(xiàn)缺血癥狀，在也臟可W表現(xiàn)為 穩(wěn)定性也絞痛，下肢表現(xiàn)為間歇跋行；如果斑塊不穩(wěn)定，發(fā)生了破裂，就會(huì)在破裂的基礎(chǔ)上 形成血栓，導(dǎo)致急性血管事件，如腦梗死和也肌梗死，甚至發(fā)生血管性死亡。
[0004] 據(jù)統(tǒng)計(jì)，由動(dòng)脈粥樣血栓形成導(dǎo)致的死亡占人群總死亡的28. 7%，主要死于冠狀動(dòng) 脈事件和腦動(dòng)脈事件，其次為其他外周動(dòng)脈疾病，也可有兩處、甚至H處血管病變共存。動(dòng) 脈粥樣硬化病理生理首要啟動(dòng)環(huán)節(jié)是血小板激活，因此抗血小板治療對(duì)于預(yù)防血管事件至 關(guān)重要。歐洲也臟病學(xué)會(huì)（ESC)新公布的"抗血小板制劑應(yīng)用專家共識(shí)"報(bào)告指出，抗血小 板長(zhǎng)期治療能夠降低血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)25%，并推薦使用阿司匹林、氯化格雷、喔氯化巧 或H氣柳等藥物。
[0005] 阿司匹林可致長(zhǎng)時(shí)間血小板功能低下，出血時(shí)間延長(zhǎng)，該主要?dú)w結(jié)于阿司匹林失 活血小板花生四帰代謝中的關(guān)建酶，PGH合成酶，打斷PG肥（TXA的前體）的合成，阿司匹 林作為抗血栓藥物在臨床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3個(gè)方面：抑制前列 腺素合成酶，從而減少PGH2與TXA2的合成；抑制環(huán)氧化酶21 (C0X21);抗炎癥作用。2004 年6月，美國(guó)也臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)也臟學(xué)會(huì)（ACC/AHA)聯(lián)合發(fā)布ST段抬高的急性也肌梗死 (STEMI)治療新指南，在該指南中，對(duì)STEMI不同處理階段阿司匹林的合理應(yīng)用作出明確描 述。
[0006] 氯化格雷是常用的抗血小板聚集的藥物，其機(jī)理是使ADP受體P2Y12發(fā)生不可逆 改變而選擇性抑制ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集，還可抑制由膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚 集。一般認(rèn)為氯化格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益處與阿司匹林相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且 權(quán)威人±尚未提出它較阿司匹林更好的依據(jù)。對(duì)低劑量阿司匹林有禁忌者，氯化格雷是高 危冠脈腦血管或外周血管疾病患者的適宜替代藥物。
[0007] H氣柳，一種新型抗血栓藥物，在預(yù)防和治療血栓性疾病及并發(fā)癥上比阿司匹林 具特殊的效果。與阿司匹林相比，可同時(shí)枯抗環(huán)氧合酶和C-AMP磯酸二醋酶的活性抗血小 板聚集能力強(qiáng)，但在治療劑量時(shí)對(duì)前列環(huán)素生物合成的影響很小，出血的危險(xiǎn)性也很小。研 究表明，H氣柳與阿司匹林在預(yù)防周圍動(dòng)脈硬化閉塞性疾病患者嚴(yán)重也血管事件方面無(wú)差 另IJ，但其嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于阿司匹林組。
[000引坎格雷洛是一種P2Y12受體阻滯劑，P2Y12為一種血小板ADP受體亞基?？哺窭?洛通過(guò)與P2Y12結(jié)合而抑制血小板聚集。
[0009] 坎格雷洛為第一個(gè)注射給藥的血小板抑制劑，其半衰期短，在體內(nèi)不經(jīng)代謝進(jìn)入 體內(nèi)能迅速發(fā)揮藥效作用，起效較既往口服藥品快，且為注射劑，生物利用度高，尤其適合 急性冠狀動(dòng)脈綜合征及預(yù)防PCI術(shù)后患者冠狀動(dòng)脈類疾病。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，坎格雷洛可減 少ACS患者血液中血小板-白細(xì)胞反應(yīng)，n期試驗(yàn)顯示其抗血小板聚集作用強(qiáng)于氯化格雷， 且具有良好的安全性。另外，坎格雷洛的抗血小板聚集效果與糖蛋白pll/IIIa受體枯抗劑 相當(dāng)，能更好的控制出血時(shí)間，還可增強(qiáng)組織纖維蛋白溶酶原活化劑（t-PA)的纖溶效果。與 阿司匹林不同的是，坎格雷洛還能減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上血小板血栓的形成。
[0010] 坎格雷洛在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢(shì)，但是在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中， 申請(qǐng)人: 發(fā)現(xiàn)，坎格雷洛制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高和有一定的吸濕增重等問(wèn)題。
[0011] 本發(fā)明人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得到的坎格雷洛二水合物晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度 高，最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的一個(gè)目的，公開(kāi)了一種坎格雷洛二水合物的晶體。
[0013] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開(kāi)了該種坎格雷洛二水合物晶體的制備方法。
[0014] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開(kāi)了包含該坎格雷洛二水合物晶體的藥物組合物。
[0015] 本發(fā)明還公開(kāi)了該坎格雷洛二水合物晶體在制備治療應(yīng)用。
[0016] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0017] 本發(fā)明提供了一種坎格雷洛二水合物(式I所示)，

【權(quán)利要求】
1. 式I所示坎格雷洛二水合物的晶體，
所述坎格雷洛二水合物晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測(cè)定中，其圖譜具有下 列2Θ衍射角，晶面間距（d值）和相對(duì)強(qiáng)度（I/U，
2Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 權(quán)利要求1所述的坎格雷洛二水合物晶體，紅外光譜圖，溴化鉀壓片法測(cè)定，在 3420?δαιΓ1; 3325 ±δαιΓ1 ; 1102?δαιΓ1 處有特征吸收峰。
3. 權(quán)利要求1所述坎格雷洛二水合物晶體的制備方法，通過(guò)將坎格雷洛加入5-6倍 (重量體積比）水中，向上述水溶液中加入坎格雷洛重量2%-3%的二氯甲烷，攪拌半小時(shí)，過(guò) 濾，濾液冷卻至l〇_12°C，備用，而后將備用液加入到同樣溫度的坎格雷洛10倍(重量體積 t匕）的乙酸乙酯中，保持溫度10小時(shí)析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得晶體。
4. 一種含有權(quán)利要求1所述坎格雷洛二水合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組 成的坎格雷洛的組合物。
5. 權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備注射劑。
6. 權(quán)利要求1所述的坎格雷洛二水合物在制造用于預(yù)防PCI術(shù)后患者的冠狀動(dòng)脈類 疾病和急性冠狀動(dòng)脈綜合征的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07H19/20GK104447928SQ201310417294
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月13日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請(qǐng)人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司