一種二苯乙烯類化合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用以合成紫檀茋和白藜蘆醇的二苯乙烯類化合物（3,5-二烴基-4’-O-四氫吡喃二苯乙烯），并提供該化合物的制備方法。該二苯乙烯類中間體的合成路線的基本原理是，是按照Wittig-Horner法，采用3,5-二烴基膦試劑在強堿性的催化劑作用下，室溫至回流溫度下反應，最終得到所述二苯乙烯類化合物。對該二苯乙烯類化合物脫吡喃保護基，得到紫檀茋；對該二苯乙烯類化合物脫烴基保護基，得到白藜蘆醇。
【專利說明】一種二苯乙烯類化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于有機化學領域，涉及二苯乙烯類天然產(chǎn)物白藜蘆醇和紫檀芪的合成過程中的一種藥物中間體(3，5-二甲氧基-4’ -四氫吡喃二苯乙烯)的制備方法。
【背景技術】
[0002]白藜蘆醇，簡稱Res,是非黃酮類的多酚化合物，日本人Tokaoka 1940年首次從毛葉藜蘆(Vetatrum grangif1rum)的根部分離得到。1963年Nonomura等提出白藜蘆醇是某些草藥治療炎癥、脂類代謝紊亂和心臟疾病等的有效成分，隨著對白藜蘆醇的深入研究，顯示白藜蘆醇具有抗癌、抗氧化、抗炎等作用，可廣泛的應用于醫(yī)藥，保健品，食品，化妝品等領域。
[0003]目前，白藜蘆醇主要是植物虎杖中得到，其提取方法已經(jīng)很成熟。但是植物提取白藜蘆醇，對資源消耗大，環(huán)境破壞大，產(chǎn)量低?；瘜W方法合成白藜蘆醇已是必然趨勢。白藜蘆醇的合成方法，文獻報道比較多，比較常用的合成白藜蘆醇的方法Perkin縮合法，Herck法、wittig法和Wittig-Horner法。以上合成白藜蘆醇的方法，以Wittig-Horner法收率最高，應用最多。中科院廣州化學研究所分別在專利和文獻中報道以3，5-二甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)過Wittig-Horner法合成中間體3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯,再用碘和乙腈作用下脫甲氧基得到白藜蘆醇。國外Indian Jouual of Chemistry, 2002年報道以中間體三甲氧基或者三芐基二苯乙烯以BBr3和二氯甲烷中脫保護基得到白藜蘆醇；US7253324中也是先制備中間體三甲氧基或者三芐基二苯乙烯，然后在AlCl3和N，N- 二甲基苯胺中脫保護基得到白藜蘆醇。
[0004]紫檀苗(Pterostibene, E-3, 5_ 二甲氧基-4,-羥基二苯乙烯，)是從藍草莓、印度吉納樹及中國廣西的劍葉龍血樹等天然植物中得到的一種反式二苯乙烯類化合物，具有抗癌、抗氧化、降血糖、降血脂、抑制COX-1和C0X-2和抗真菌等多種作用。子壇子為印度草醫(yī)學中資料糖尿病的傳統(tǒng)藥物Ayuvedic的主要活性成分。近年來發(fā)現(xiàn)子探底具有活化過氧化物酶體增殖物激活受體的活性，并能降低動物體內血脂和血糖的含量。紫檀芪還是一種癌癥的化學預防劑，飲食中攝入紫檀芪有利于健康。
[0005]紫檀芪的提取和合成的報道不多。
[0006]J.Med.Chem.46:3546-3554，200345(12)，2534-2542 報道用 3，5- 二甲氧基溴芐和三苯基膦反應，然后用叔丁基二甲基氯硅烷保護對羥基苯甲醛的羥基，然后進行Wittig反應，然后脫羥基保護得到紫檀苗！Advanced Synthesis andCatalysis, 2007, vol.349, #8-9,497 - 1506，Ponzoni 等報道了采用(Z)-3- (3，5-二甲氧基苯基)-2- (4-羥苯基)丙烯酸在喹啉，銅粉的作用下高溫脫羧異構化得到紫檀芪；中國科學院廣州研究所肖春芬、鄒勇等以3，5-二羥基苯乙酮為起始原料，先制備3，5-二甲氧基苯乙酸，然后與對羥基苯甲醛縮合得到丙烯酸中間體，最后異構化脫羧得到產(chǎn)物。
[0007]國內專利CN1948274采用了 4-芐氧基苯甲醛和3，5_ 二甲氧基苯基膦在氫化鈉的作用下取得3，5- 二甲氧基-4’ -節(jié)氧基二苯乙烯,然后在二氯化招和N, N- 二甲基苯胺的作用下脫掉芐基得到紫檀芪；CN1955153報道了以下的方法合成紫檀芪:以3，5- 二甲氧基氯芐為原料，采用亞磷酸三乙酯制成膦酸酯試劑，與4’ -氯甲基甲基苯甲醛進行Wittig-Horner反應,然后裂解醚鍵制得。
[0008]以上方法制備無論是白藜蘆醇還是紫檀芪，在脫保護基步驟時，選擇性差，收率低，成本較高，從整個經(jīng)濟效益來看，總合成成本仍然偏高，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內容】
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[0009]本發(fā)明提供一種用以合成紫檀芪和白藜蘆醇的二苯乙烯類中間體(3，5-二烴基-4’ -0-四氫吡喃二苯乙烯)，并提供該化合物的制備方法。
[0010]本發(fā)明提出的二苯乙烯類化合物，其結構式為:
[0011]
【權利要求】
1.一種二苯乙烯類化合物，其結構式為:
2.根據(jù)權利要求1所述的二苯乙烯類化合物，其特征在于=R1和R2均為CH3。
3.制備如權利要求1所述二苯乙烯類化合物的方法，是按照Wittig-Horner法,采用3，5-二烴基膦試劑在強堿性的催化劑作用下，室溫至回流溫度下反應，最終得到所述二苯乙烯類化合物。
4.根據(jù)權利要求1所述的的方法，其特征在于，包括以下步驟: 在氮氣保護下，將堿性催化劑加入到無水四氫呋喃中，開動攪拌，降溫至0°C，加入3，5-二甲氧基苯甲基磷酸二乙酯，形成黑色料液，在20°C -40°C下攪拌反應，反應充分后，使反應液保持在18-20°C,滴加4’ -O-四氫吡喃苯甲醛與四氫呋喃配成的溶液,其中，堿性催化劑:3，5-二甲氧基苯甲基磷酸二乙酯:4’ -O-四氫吡喃苯甲醛的摩爾比為(I-5):1:(I-5);繼續(xù)反應2-3h ;降溫至0-5°C，然后倒入冰水中攪拌均勻，采用乙酸乙酯萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉干燥，40°C減壓濃縮 ，得到半固體物質，最后再用甲醇精制得到二苯乙烯類化合物產(chǎn)品。
5.根據(jù)權利要求4所述的的方法，其特征在于:所述堿性催化劑為NaH、甲醇鈉或叔丁基鋰。
6.依據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于:堿性催化劑:3，5-二甲氧基苯甲基磷酸二乙酯:4’ -O-四氫吡喃苯甲醛的摩爾比為(I-3):1:(1-2)。
7.采用如權利要求1所述的二苯乙烯類化合物制備紫檀芪的方法，是在溶劑甲醇或乙醇中，以酸性催化劑，對所述二苯乙烯類化合物脫吡喃保護基，得到紫檀芪；其中，酸性催化劑為對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽或叔丁基二甲基氯硅烷，反應溫度為15°C-100 °C，反應時間為Ih-24h。
8.根據(jù)權利要求7所述的制備紫檀芪的方法，其特征在于，具體包括以下環(huán)節(jié): 將所述二苯乙烯類化合物溶于甲醇或乙醇中，攪拌下，加入酸性催化劑PPTS (對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽)，升溫回流反應6-8h，待反應完成，減壓回收溶劑后，殘余物溶于乙酸乙酯，加入5%的鹽酸處理，有機相再用5%的NaHC03洗至中性，分層得到有機相；減壓回收溶劑得到粗品，用乙酸乙酯和環(huán)己烷(1:9)混合溶劑精制得到紫檀芪純品。
9.采用如權利要求1所述的二苯乙烯類化合物制備白藜蘆醇的方法，是在溶劑甲苯或二氯甲烷中，并加入AlCl3和N，N- 二甲基苯胺，對所述二苯乙烯類化合物脫烴基保護基，得到白藜蘆醇；其中，反應溫度為50°C-150°C，反應時間為2-10h。
10.根據(jù)權利要求9所述的制備白藜蘆醇的方法，其特征在于，具體包括以下環(huán)節(jié): 投料N，N- 二甲基苯胺，常溫攪拌下，緩慢加入AlCl3,攪拌15min后升溫至70°C，加入甲苯，攪拌30min后升溫至80°C,繼續(xù)攪拌30min ;在此溫度下滴加所述二苯乙烯類化合物與甲苯的混合物，滴完，升溫回流反應3h ;反應完成后，降溫至室溫，加入5%的HCl溶液，攪拌2h，過濾， 固體水洗至中性，得到淡黃色粗品，乙醇水精制得到白藜蘆醇。
【文檔編號】C07C43/23GK103450130SQ201310419372
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月13日 優(yōu)先權日:2013年9月13日
【發(fā)明者】肖金霞, 郭文華, 王春德 申請人:陜西嘉禾植物化工有限責任公司