一種拉莫三嗪的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種拉莫三嗪的制備方法，該方法包括化學(xué)合成和精制兩步，將氨基胍碳酸氫鹽與2,3-二氯苯甲酰氰于酸性條件下生成2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亞氨基）乙腈的鹽，產(chǎn)物經(jīng)堿中和后，于有機(jī)溶劑中經(jīng)加熱環(huán)化得3,5-二氨基-6-（2,3-二氯苯基）-1,2,4-三嗪，即拉莫三嗪粗品；將該粗品進(jìn)行活性炭脫色、重結(jié)晶、清洗、真空干燥，即得拉莫三嗪精品。本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，粗制/精制純度高，產(chǎn)品收率高，成本低，環(huán)境友好，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種拉莫三嗪的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于西藥合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及拉莫三嗪的粗制和精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002]拉莫三嗪(Iamotrigine)，化學(xué)名為3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4_三嗪(3，5-Diamino_6-(2, 3-dichlorophenyl) -1, 2, 4-triazine),分子量:256.09,分子式:C9H7Cl2N5，結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種拉莫三嗪的制備方法，其特征在于包括化學(xué)合成和精制兩步:將氨基胍碳酸氫鹽與2，3- 二氯苯甲酰氰于酸性條件下生成2- (2，3- 二氯苯基)-2-(胍亞氨基)乙腈的鹽，產(chǎn)物經(jīng)堿中和后，于有機(jī)溶劑中經(jīng)加熱環(huán)化得3，5- 二氨基-6-(2，3- 二氯苯基)-1，2，4-三嗪，即拉莫三嗪粗品；將該粗品進(jìn)行活性炭脫色、重結(jié)晶、清洗、真空干燥，即得拉莫三嗪精品O
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述拉莫三嗪的制備方法，其特征在于具體制備工藝如下: (1)縮合反應(yīng):將氨基胍碳酸氫鹽緩緩加入酸性溶液中攪拌至完全溶解，再緩慢加入2，3- 二氯苯甲酰氰繼續(xù)攪拌反應(yīng)6~8h，反應(yīng)溫度50~80°C，反應(yīng)完畢，離心除去溶劑并用純化水漂洗，離心得2- (2，3-二氯苯基)-2-(胍亞氨基)乙腈的鹽，所述氨基胍碳酸氫鹽和2，3-二氯苯甲酰氰的摩爾比為1.2~2.0:1; (2)喊中和:取步驟(1)所制2_(2，3_ 二氣苯基)_2_ (狐亞氛基)乙臆的鹽溶于水，加入堿液至溶液pH > 10，加熱至60~64°C反應(yīng)1.0~1.5h，離心除去溶劑并用溫水漂洗至濾液pH6~8,尚心得2- (2, 3- 二氯苯基)-2-(狐亞氨基)乙臆； (3)液相環(huán)合反應(yīng):取步驟(2)所制2-(2，3-二氯苯基)-2-(胍亞氨基)乙腈溶于有機(jī)溶劑，加熱至70~90°C回流反應(yīng)5~7h至逐漸產(chǎn)生白色沉淀，反應(yīng)完畢，緩慢降溫至O~10°C，離心除去溶劑，即得拉莫三嗪粗品，所述2- (2，3-二氯苯基)-2-(胍亞氨基)乙腈與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:4~10 ; (4)活性炭脫色:取步驟(3)所制拉莫三嗪粗品加入脫色溶劑中，并加入所述粗品質(zhì)量I~2%的活性炭，加熱至完全溶解，所述脫色溶劑為乙醇或異丙醇與純化水的混合液； (5)重結(jié)晶:趁熱過(guò)濾除去活性炭，于O~10°C重結(jié)晶30~40min，離心得結(jié)晶物； (6)清洗和真空干燥:取步驟( 5)所得結(jié)晶物用體積比為2:1的異丙醇和純化水的混合液漂洗，離心，真空干燥，即得拉莫三嗪精品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述拉莫三嗪的制備方法，其特征在于:步驟(1)所述酸性溶液選自鹽酸或硫酸水溶液，濃度為5~lOmol/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述拉莫三嗪的制備方法，其特征在于:步驟(2)所述堿液選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或氨水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述拉莫三嗪的制備方法，其特征在于:步驟(3)所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述拉莫三嗪的制備方法，其特征在于:步驟(3)所述回流反應(yīng)溫度為 80 ~85°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述拉莫三嗪的制備方法，其特征在于:步驟(4)所述脫色溶劑選自體積比為5:2的乙醇和純化水的混合液，或者體積比為2~3:1的異丙醇和純化水的混合液。
【文檔編號(hào)】C07D253/075GK103570637SQ201310419816
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月13日
【發(fā)明者】楊毅躍, 姚程成, 宗小平, 孫儷琴 申請(qǐng)人:鹽城凱利藥業(yè)有限公司