手性酰胺和胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種將肟轉(zhuǎn)變成烯酰胺的便利方法。該方法不需要使用金屬試劑。因此，它制成了期望的化合物，而不會相伴產(chǎn)生大量的金屬廢物。烯酰胺是酰胺和胺的有用的前體。本發(fā)明提供一種將前手性的烯酰胺轉(zhuǎn)變成相應的手性酰胺的方法。在一個示例性的方法中，在氫化中通過使用手性氫化催化劑引入手性的氨基中心。在所選擇的實施方案中，本發(fā)明提供制備包含1,2,3,4-四氫-N-烷基-1-萘胺或1,2,3,4-四氫-1-萘胺子結(jié)構(gòu)的酰胺和胺的方法。
【專利說明】手性酰胺和胺的制備
[0001]本申請是中國發(fā)明專利申請200780013686.6 (PCT/US2007/065659)、申請日2007年3月30日、發(fā)明名稱為“手性酰胺和胺的制備”的分案申請。
[0002]相關(guān)申請的交叉參考
[0003]本申請在35U.S.C.§ 119(e)下要求2006年3月31日提交的U.S.臨時專利申請60/787, 837的優(yōu)先權(quán)，將該申請出于所有目的以整體通過參考引入本文。
發(fā)明領域
[0004]本發(fā)明涉及適合通過這些方法大規(guī)模制備對映體或非對映體富集的手性酰胺和胺的方法。
[0005]發(fā)明背景
[0006]對映體富集的手性伯胺常用作外消旋酸的拆分劑、不對稱合成的手性輔助劑和在不對稱催化中使用的過渡金屬催化劑的配體。此外，很多藥物例如舍曲林包含手性胺部分。制備這些化合物的有效方法是制藥工業(yè)極為感興趣的。特別有價值的方法是如果適當，從前手性或手性原料制備對映體或非對映體過量的每種對映體或非對映體。
[0007]可以用一些方法來制備對映體富集的胺。例如，Watanabe等人，TetrahedronAsymm.(1995)6: 1531 ;Denmark 等人,J.Am.Chem.Soc.(1987) 109:2224 ;Takahashi 等人，Chem.Pharm.Bull.(1982)30:3160報道了將有機金屬試劑加入到亞胺或它們的衍生物中；和 Mokhallalatiet 等人，Tetrahedron Lett.(1994) 35:4267 披露了將有機金屬試劑加入到手性噁唑烷中。盡管廣泛使用這些方法中的一些，但是它們幾乎都不能大規(guī)模地生產(chǎn)胺。
[0008]其他方法包括從混合物中光學拆分單個對映體或非對映體?？梢酝ㄟ^立體選擇性生物轉(zhuǎn)化或通過形成由結(jié)晶分離非對映體鹽來進行拆分。依靠選擇性重結(jié)晶的拆分方法的實用性和適用性通常受到缺乏適當可用的手性輔助劑的限制。此外，外消旋混合物的拆分方法對于每種立體異構(gòu)體的最大收率是50%。因此，拆分外消旋混合物通常被視為沒有效率的方法。
[0009](Johnson等人的W099/18065)已經(jīng)描述了通過將前體I虧轉(zhuǎn)化成相應的烯酰胺,然后通過不對稱氫化和脫保護轉(zhuǎn)化為胺來制備對映體富集的胺。但是，該方法不能普遍用于范圍廣泛的底物。此外，很多經(jīng)過驗證的方法需要極為過量的金屬試劑才能有效地轉(zhuǎn)化。結(jié)果是產(chǎn)生了大量的固體金屬廢物，這種特性是大規(guī)模生產(chǎn)方法所不希望有的。
[0010]因此，需要一種具有成本效率、可規(guī)?；姆椒▽㈦哭D(zhuǎn)變?yōu)橄鄳南０?，其不依賴于金屬試劑。容易、高收率地將易得到的肟轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳南０范皇褂媒饘僭噭┦谴笠?guī)模合成手性酰胺和胺的一個有價值的步驟。本發(fā)明滿足了這種以及其他需要。
[0011]發(fā)明簡述
[0012]本發(fā)明提供了一種有效和便利的方法，將肟轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳南０?。本發(fā)明的方法實現(xiàn)了所希望的轉(zhuǎn)變，同時不使用金屬試劑。該方法適合大規(guī)模合成烯酰胺、酰胺、胺及它們衍生物。
[0013]因此，在第一個方面，本發(fā)明提供一種將肟轉(zhuǎn)變?yōu)橄０返姆椒?。該方法包括將肟與膦和?；w在適合將肟轉(zhuǎn)變?yōu)橄０返臈l件下接觸。該方法高收率地產(chǎn)生了烯酰胺，可以普遍用于范圍廣泛的肟結(jié)構(gòu)。烯酰胺容易轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳陌?。在一個示例性的途徑中，如本文所更詳細地描述，烯酰胺經(jīng)還原成為相應的酰胺，然后脫?；蔀榘?。
[0014]該方法特別可以用于大規(guī)模地合成生物活性物質(zhì)，例如具有1，2，3，4-四氫-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氫-1-萘胺子結(jié)構(gòu)的那些。具有該子結(jié)構(gòu)的生物活性化合物的例子包括舍曲林和舍曲林的類似物,舍曲林的反式異構(gòu)體、norsertraline和及其類似物。舍曲林，(13，45)-順4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4_四氫-N-甲基_1_萘胺經(jīng)美國食品和藥品管理局批準用于治療抑郁，以商品名ZOLOFT? (Pfizer Inc.，NY, N.Y.，USA)銷售。在人類受:試者中，已經(jīng)顯不舍曲林會代謝成(IS, 4S)-順4- (3, 4- 二氯苯基)-1, 2，3,4-四氫-1-萘胺，也稱作去甲舍曲林或norsertraline。
[0015]烯酰胺為包含1，2，3，4-四氫-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4_四氫_1_萘胺子結(jié)構(gòu)
的化合物提供了方便的前體。因此，在第二個方面，本發(fā)明提供一種將具有下式的肟:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.一種將肟轉(zhuǎn)變成烯酰胺的方法，所述方法包括: (a)將所述肟與膦和?；w在適合將所述肟轉(zhuǎn)變成所述烯酰胺的條件下接觸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述肟具有下式:
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述肟具有下式:
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R4是取代或未取代的芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R4是取代或未取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中R4是被至少一個鹵素取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R4具有下式:
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中X1和X2各自是氯。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中Ar是取代或未取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，所述肟具有下式:
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述?；w具有下式:
Z-C (O) -R5 其中 Z是尚去基團；和 R5是選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基中的一員。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中Z具有下式:
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中R5和R6均獨立地選自取代或未取代的C1-C4部分。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述膦具有下式:
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中每個Q是獨立地選自取代或未取代的C1-C6烷基中的一員。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述接觸是在含有非質(zhì)子溶劑的溶液中。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑是芳香溶劑.
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述非質(zhì)子芳香溶劑選自甲苯、二甲苯及其組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述烯酰胺具有下式:
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中C-4具有選自R、S及其混合的構(gòu)型。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中C-4是S構(gòu)型。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括: (b)將在步驟(a)中形成的所述烯酰胺與氫化催化劑和氫或氫轉(zhuǎn)移試劑在適合氫化所述烯酰胺的碳-碳雙鍵的條件下接觸，因此將所述烯酰胺轉(zhuǎn)變成了酰胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述催化劑是手性催化劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述手性催化劑是過渡金屬和手性膦配體的絡合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述酰胺是外消旋或手性酰胺。
26.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述酰胺具有下式:
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中C-1和C-4具有獨立選自R和S的構(gòu)型。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中 C-1是R構(gòu)型；和 C-4是S構(gòu)型。
29.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，還包括: (c)將所述酰胺與脫酰試劑在適合脫去所述酰胺的-HNC(O)R5條件下接觸，因此形成了胺。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，還包括: (d)分離所述胺。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述分離包括選擇性結(jié)晶。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述胺具有下式:
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中C-1和C-4具有獨立選自R和S的構(gòu)型。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中 C-1是R構(gòu)型；和 C-4是S構(gòu)型。
35.一種將具有下式的肟

36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中C-4是S構(gòu)型。
37.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述膦是三烷基膦。
38.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述肟、所述?；w和所述膦溶解于芳香溶劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述?；w是烷基酸酐。
40.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，所述方法還包括: (b)將在步驟(a)中形成的所述烯酰胺與手性氫化催化劑和氫在適合氫化與所述烯酰胺的C(O)連接的碳-碳雙鍵的條件下接觸，因此將所述烯酰胺轉(zhuǎn)變成了具有下式的酰胺:
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述手性催化劑包含與手性膦配體絡合的銠。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，還包括: (c)將所述酰胺與脫酰試劑在適合脫去所述酰胺的-HNC(O)R5條件下接觸，因此形成了具有下式的胺:
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述脫酰試劑是酶。
44.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述脫酰試劑是酸。
45.一種混合物，包含:
46.根據(jù)權(quán)利要求45的混合物，其中A在所述混合物中以相對于B至少90%的非對映體過量存在。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的混合物，其中A在所述混合物中以相對于B至少98%的非對映體過量存在
48.根據(jù)權(quán)利要求45的混合物，其中X和y是R。
49.根據(jù)權(quán)利要求45的混合物，其中X和y是S。
50.根據(jù)權(quán)利要求45的混合物，其中X是S和y是R。
51.一種藥物 制劑，包含根據(jù)權(quán)利要求45的混合物和藥學可接受的載體。
【文檔編號】C07B53/00GK103588659SQ201310422432
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2007年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2006年3月31日
【發(fā)明者】H·趙, S·G·科尼戈, C·P·萬登伯斯科, S·P·辛格, H·S·威爾金森, R·P·巴卡爾 申請人:賽諾維信制藥公司