一種阿貝卡星的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿貝卡星的合成方法，以二碳酸二叔丁酯為保護試劑，對3’,4’-雙脫氧-3’,4’雙脫氫-卡那霉素B的C3，C2’，C6’位上的三個氨基進行叔丁氧羰基保護；利用其余游離的1位氨基與3’氨基活性的差異，直接選擇性的在1位氨基引入側(cè)鏈；直接用氨基保護后的1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸作為對1位氨基的?；噭?；用酸水解去除叔丁氧羰基保護。本發(fā)明方法操作簡單，反應(yīng)條件與保護基團的脫除條件溫和，且反應(yīng)所得產(chǎn)物的分離提純較之使用其他類型的氨基酸保護劑更容易，一鍋化反應(yīng)，一并脫保護，產(chǎn)物收率高，降低了生產(chǎn)成本，十分易于工業(yè)化生產(chǎn)；且沒有用到水合肼等危險化合物環(huán)境污染小。
【專利說明】—種阿貝卡星的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種氨基糖苷類抗生素的合成方法，特別涉及一種阿貝卡星的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]阿貝卡星是一種藥物，對慶大霉素、卡那霉素及丁胺卡那霉素耐藥菌有強抗菌活性，臨床用于呼吸道、泌尿道等的感染。是眾多氨基糖苷類抗生素中療效最好的。2005年2月，阿貝卡星已被世界衛(wèi)生組織列為21世紀極為重要的抗生素之一。
[0003]目前阿貝卡星的合成方法中選用的氨基保護基主要有3種:第一種是2-甲酰巰基苯并噻唑，第二種是B0C，第三種是六甲基二硅胺脘。第一種以2-甲酰巰基苯并噻唑作為保護基，首先需要制備2-甲酰巰基苯并噻唑，同時選擇的側(cè)鏈也需要用2-甲酰巰基苯并噻唑作為保護基，這就增加了成本，同時對環(huán)境也造成了污染。第三種六甲基二硅胺脘，此方法需要用到乙腈，水合肼等毒性較大的試劑，而且脫去保護基的話是在強堿性條件下高溫回流，對產(chǎn)物的穩(wěn)定性有影響，成本也較高。第二種是BOC保護，此方法由于是直接上4個B0C，極易將第5個氨基也保護住，選擇性比較差，收率低，同時用到的側(cè)鏈保護基也需在強堿條件下脫除，對產(chǎn)品的穩(wěn)定性有很大的影響。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)步驟簡單，脫保護容易，非常有利于工業(yè)化生產(chǎn)的阿貝卡星的合成方法。
[0005]實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是:
[0006]以二碳酸二叔丁酯為保護試劑，對3’，4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氫-卡那霉素B的C3，C2’，C6’位上的三個氨基進行叔丁氧羰基保護；利用其余游離的I位氨基與3’ ’氨基活性的差異，直接選擇性的在I位氨基引入側(cè)鏈；直接用氨基保護后的1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸作為對I位氨基的?；噭?；用酸水解去除叔丁氧羰基保護。
[0007]包括以下步驟:
[0008](a) 3，2’，6’ -三-N-叔丁氧羰基_3’，4’ -雙脫氧卡那霉素B的合成
[0009]將3’，4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氫-卡那霉素B(地貝卡星)，二甲基甲酰胺(DMF)溶解，加入醋酸鋅，充分攪拌使之絡(luò)合完全；按配比，投入二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)1-3小時，薄層檢測判斷終點；然后從反應(yīng)液中收集帶有三保護的組分，即淺黃色固體3，2’ ,6，-二 -N-叔丁氧擬基-3’.4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氫-卡那霉素B
[0010]優(yōu)選收集過程為:反應(yīng)液用水稀釋，濾液吸附在陽離子交換[NH4+]型樹脂柱中，大量水洗滌后，用氨水洗脫，收集帶有三保護物的組分，減壓濃縮至干，得到3，2’，6’ - 二 -N-叔丁氧擬基-3’.4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氫-卡那霉素B,唯一淺黃色固體；
[0011 ] (b) 1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸的合成
[0012]在碳酸氫鈉，1，4-二氧六環(huán)的水溶液中，加入2-羥基-4-氨基丁酸(AHB);加入二碳酸二叔丁酯，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)數(shù)小時，優(yōu)選3小時以上；然后從反應(yīng)液中收集油狀物1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸
[0013]優(yōu)選收集過程為:反應(yīng)液乙醚洗滌；再用二氯甲烷多次抽提；減壓濃縮，蒸去二氯甲烷，得到油狀物1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸；
[0014](C)阿貝卡星的合成
[0015]3，2’，6’ -二 -N-叔丁氧擬基-3’，4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氧-卡那霉素B用適量二甲基甲酰胺溶解，加入三氟乙酸乙酯，室溫攪拌數(shù)小時至溶解，優(yōu)選3小時以上；再加入1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸，N, N’ 二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺；攪拌反應(yīng)數(shù)小時，優(yōu)選2小時以上；
[0016]反應(yīng)液抽濾，濾去不溶物，加入大量水，析出大量固體；抽濾得白色固體,加入三氟乙酸溶解；減壓蒸餾，去除三氟乙酸；加入氨水呈堿性減壓蒸餾去除多余氨水；
[0017]溶液用離子交換樹脂柱吸附，水洗滌后，用梯度氨水洗脫，收集帶阿貝的流分，濃縮至干，得阿貝卡星游離堿，為一白色固體。
[0018]以乙酸水溶液做溶劑，氧化鉬做催化劑，氫化上述步驟所得產(chǎn)物，在25_65°C氫化反應(yīng)12-72小時，溶液用離子交換樹脂柱吸附，水洗滌后，用梯度氨水洗脫，收集帶阿貝的流分，濃縮至干，得l-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)_3’，4’ - 二脫氧卡那霉素B(ABK)。
[0019]本發(fā)明具有積極的效果:采用先用醋酸鋅絡(luò)合，用BOC保護3個氨基之后，利用氨基活性的差異，用三氟乙酸乙酯保護后，再上側(cè)鏈，這樣的話，氨基的保護就可以控制的很好，使得產(chǎn)品的收率大大提高，同時我們選用的側(cè)鏈也是用BOC保護的，這樣就不需要強堿的條件，同時也可以和其他氨基的BOC保護一并脫除，此方法操作簡單，反應(yīng)條件與保護基團的脫除條件溫和，且反應(yīng)所得產(chǎn)物的分離提純較之使用其他類型的氨基酸保護劑容易，一鍋化反應(yīng)，一并脫保護，產(chǎn)物收率高達到15%，降低了生產(chǎn)成本，十分易于工業(yè)化生產(chǎn)；且沒有用到水合肼等危險化合物環(huán)境污染小。

【具體實施方式】
[0020](實施例1)
[0021](a) 3，2’，6’ -三-N-叔丁氧羰基_3’，4’ -雙脫氧卡那霉素B的合成:
[0022]將3’，4’ -雙脫氧_3’，4’雙脫氫-卡那霉素B (地貝卡星)I克，二甲基甲酰胺(DMF) 30克溶解，加入醋酸鋅，充分攪拌使之絡(luò)合完全；投入二碳酸二叔丁酯1.2克，反應(yīng)I小時，薄層檢測判斷終點；
[0023]然后將反應(yīng)液用水稀釋，濾液吸附在陽離子交換[NH4+]型樹脂柱中，大量水洗滌后，用氨水洗脫，收集帶有三保護物的組分，減壓濃縮至干，得到黃色固體3，2’ ,6，-二 -N-叔丁氧擬基-3’.4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氫-卡那霉素B ；
[0024](b) 1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸的合成
[0025]在碳酸氫鈉1.74克，I, 4- 二氧六環(huán)56克的水溶液中,加入2_羥基_4_氨基丁酸(AHB) 2.25克；加入二碳酸二叔丁酯4.55克，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小時；然后從反應(yīng)液中收集油狀物1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸
[0026]收集過程為:反應(yīng)液乙醚洗滌；再用二氯甲烷3次抽提；減壓濃縮，蒸去二氯甲烷，得到油狀物1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸；
[0027](C)阿貝卡星的合成
[0028]3，2’，6’ -二 -N-叔丁氧擬基_3’，4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氧-卡那霉素BI克用適量二甲基甲酰胺溶解，加入三氟乙酸乙酯0.2克，室溫攪拌4小時至溶解；再加入1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸，N, N’二環(huán)己基碳二亞胺5克和N-羥基琥珀酰亞胺2.6克；攪拌反應(yīng)5小時；
[0029]反應(yīng)液抽濾，濾去不溶物，加入大量水，析出大量固體；抽濾得白色固體,加入三氟乙酸10克溶解；減壓蒸餾，去除三氟乙酸；加入氨水呈堿性減壓蒸餾去除多余氨水；
[0030]溶液用離子交換樹脂柱吸附，水洗滌后，用梯度氨水洗脫，收集帶阿貝的流分，濃縮至干，得阿貝卡星游離堿，為一白色固體。
[0031 ] 以乙酸水溶液做溶劑，氧化鉬做催化劑，氫化上述步驟所得產(chǎn)物，在65 °C氫化反應(yīng)12小時，溶液用離子交換樹脂柱吸附，水洗滌后，用梯度氨水洗脫，收集帶阿貝的流分，濃縮至干，得l-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)-3’，4’ - 二脫氧卡那霉素B(ABK)0.18克，產(chǎn)率為15%。
[0032](實施例2)
[0033](a) 3，2’，6’ -三-N-叔丁氧羰基_3’，4’ -雙脫氧卡那霉素B的合成:
[0034]將3’，4’ -雙脫氧_3’，4’雙脫氫-卡那霉素B (地貝卡星)I克，二甲基甲酰胺(DMF)30克溶解，加入C1-5羧酸的二價過渡金屬乙酸鋅，充分攪拌使之絡(luò)合完全；投入二碳酸二叔丁酯1.2克，反應(yīng)I小時，薄層檢測判斷終點；
[0035]然后將反應(yīng)液用水稀釋，濾液吸附在陽離子交換[NH4+]型樹脂柱中，大量水洗滌后，用氨水洗脫，收集帶有三保護物的組分，減壓濃縮至干，得到黃色固體3，2’ ,6，-二 -N-叔丁氧擬基-3’.4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氫-卡那霉素B ；
[0036](b) 1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸的合成
[0037]在碳酸氫鈉1.74克，I, 4- 二氧六環(huán)56克的水溶液中，加入2_羥基_4_氨基丁酸(AHB) 2.25克；加入二碳酸二叔丁酯4.55克，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小時；然后從反應(yīng)液中收集油狀物1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸
[0038]收集過程為:反應(yīng)液乙醚洗滌；再用二氯甲烷3次抽提；減壓濃縮，蒸去二氯甲烷，得到油狀物1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸；
[0039](C)阿貝卡星的合成
[0040]3，2’，6’ -二 -N-叔丁氧擬基_3’，4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氧-卡那霉素BI克用適量二甲基甲酰胺溶解，加入三氟乙酸乙酯0.2克，室溫攪拌4小時至溶解；再加入1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸，N, N’二環(huán)己基碳二亞胺5克和N-羥基琥珀酰亞胺2.6克；攪拌反應(yīng)5小時；
[0041]反應(yīng)液抽濾，濾去不溶物，加入大量水，析出大量固體；抽濾得白色固體,加入三氟乙酸10克溶解；減壓蒸餾，去除三氟乙酸；加入氨水呈堿性減壓蒸餾去除多余氨水；
[0042]溶液用離子交換樹脂柱吸附，水洗滌后，用梯度氨水洗脫，收集帶阿貝的流分，濃縮至干，得阿貝卡星游離堿，為一白色固體。
[0043]以乙酸水溶液做溶劑，氧化鉬做催化劑，氫化上述步驟所得產(chǎn)物，在25°C氫化反應(yīng)72小時，溶液用離子交換樹脂柱吸附，水洗滌后，用梯度氨水洗脫，收集帶阿貝的流分，濃縮至干，得l-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)-3’，4’ - 二脫氧卡那霉素B(ABK)0.18克，產(chǎn)率為15%。
[0044]以上所述的具體實施例，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進行了進一步詳細說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種阿貝卡星的合成方法，其特征在于:以二碳酸二叔丁酯為保護試劑，對3’，4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氫-卡那霉素B的C3，C2’，C6’位上的三個氨基進行叔丁氧羰基保護；利用其余游離的I位氨基與3”氨基活性的差異，直接選擇性的在I位氨基引入側(cè)鏈；直接用氨基保護后的1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸作為對I位氨基的?；噭?；用酸水解去除叔丁氧羰基保護。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿貝卡星的合成方法，其特征在于:包括以下步驟: (a)3，2’ ,6，-二 -N-叔丁氧擬基-3’，4’ -雙脫氧卡那霉素B的合成 將3’，4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氫-卡那霉素B，二甲基甲酰胺溶解，加入醋酸鋅，充分攪拌使之絡(luò)合完全；投入二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)1-3小時，薄層檢測判斷終點；然后從反應(yīng)液中收集帶有三保護的組分，即淺黃色固體3，2’，6’ -三-N-叔丁氧羰基-3’.4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氫-卡那霉素B; (b)1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸的合成 在碳酸氫鈉，I, 4- 二氧六環(huán)的水溶液中，加入2-羥基-4-氨基丁酸；加入二碳酸二叔丁酯，室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)3小時以上；然后從反應(yīng)液中收集油狀物1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸； (c)阿貝卡星的合成 將3，2’ ,6，-二 -N-叔丁氧擬基-3’，4’ -雙脫氧-3’，4’雙脫氫-卡那霉素B用二甲基甲酰胺溶解，加入三氟乙酸乙酯，室溫攪拌3小時以上至溶解；再加入1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸，N, N’ 二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺；攪拌反應(yīng)2小時以上； 反應(yīng)液抽濾，濾去不溶物，加入水，析出大量固體；抽濾得白色固體，加入三氟乙酸溶解；減壓蒸餾，去除三氟乙酸；加入氨水呈堿性減壓蒸餾去除多余氨水； 溶液用離子交換樹脂柱吸附，水洗滌后，用梯度氨水洗脫，收集帶阿貝卡星的流分，濃縮至干，得白色固體阿貝卡星游離堿； 以乙酸水溶液做溶劑，氧化鉬做催化劑，加入前步所得阿貝卡星游離堿，在25-65°C下氫化反應(yīng)12-72小時，然后將溶液用離子交換樹脂柱吸附，水洗滌后，用梯度氨水洗脫，收集帶阿貝卡星的流分，濃縮至干，得1-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)_3’，4’ - 二脫氧卡那霉素B即產(chǎn)物阿貝卡星。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿貝卡星的合成方法，其特征在于:所述步驟(a)從反應(yīng)液中收集帶有三保護的組分，即淺黃色固體3，2 ’，6 ’ -三-N-叔丁氧羰基-3 4 ’ -雙脫氧-3 ’，4 ’雙脫氫-卡那霉素B的方法為將反應(yīng)液用水稀釋，濾液吸附在陽離子交換[NH4+]型樹脂柱中，大量水洗滌后，用氨水洗脫，收集帶有三保護物的組分，減壓濃縮至干。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿貝卡星的合成方法，其特征在于:所述步驟(b)從反應(yīng)液中收集油狀物1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸的方法為:反應(yīng)液用乙醚洗滌；再用二氯甲烷多次抽提；減壓濃縮，蒸去二氯甲烷，得到油狀物1-叔丁氧酰胺基-3-羥基丁酸。
【文檔編號】C07H15/234GK104447908SQ201310422672
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月16日
【發(fā)明者】廖雄登, 李興剛, 畢曉明, 狄紹炎, 孫逸 申請人:常州方圓制藥有限公司