抗體標(biāo)記卟啉異氮雜茚自由基化合物及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明具體涉及一類抗體標(biāo)記卟啉異氮雜茚自由基化合物，具有式Ⅰ的結(jié)構(gòu)式，還涉及其合成方法和作為電子順磁共振診斷劑的用途。其將卟啉異氮雜茚自由基化合物與腫瘤靶向性基團(tuán)GPC3-mAb單克隆抗體通過共價鍵相連形成化合物；與藥用載體或者賦形體組成制作電子順磁共振診斷劑。該診斷劑可被肝癌細(xì)胞選擇性攝取，實現(xiàn)靶向成像，提高成像對比度和清晰度，成像效果好，用量低，毒性小。
【專利說明】抗體標(biāo)記卟啉異氮雜茚自由基化合物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥、化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類抗體標(biāo)記卟啉異氮雜茚自由基化合物，還涉及其合成方法和作為診斷劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]電子順磁共振【Electron Paramagnetic (Spin) Resonance, EPR or ESR】是一種檢測和分析生物自由基的最有效手段。近年來，電子順磁共振成像(EPR Imaging，EPRI)，作為對生物體內(nèi)活性順磁物質(zhì)如自由基在體內(nèi)檢測及多維成像分析的方法，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于對實驗動物多種組織或器官，如腫瘤、心、腦、肝臟、腎、胃等進(jìn)行成像檢測。
[0003]與核磁共振成像(MRI)及X線CT相比,在電子順磁共振成像診斷劑(EPR ImagingContrast Agent)的增強(qiáng)作用下，EPRI對癌癥檢測具有以下優(yōu)勢:
[0004]I)體內(nèi)自由基往往直接參與生物體的某些生理和病理過程，在癌癥的發(fā)生與發(fā)展中起主要作用，所以EPRI不僅僅是結(jié)構(gòu)性成像，而且是直接對癌癥致病因子的無損成像檢測分析，可以揭示癌癥發(fā)生與發(fā)展規(guī)律。目前尚無其它方法可有效地解決這一問題。
[0005]2) EPRI有更好的分辨率，產(chǎn)生成像信號的物質(zhì)及所獲得的信息也將更多。
[0006]3)借助于EPRI診斷劑如某些診斷劑對生物體內(nèi)微環(huán)境極敏感的特性，可對癌癥組織中不同區(qū)域氧分壓、PH值或NO分布進(jìn)行成像，分析生物體內(nèi)某些理化特性的空間差另O?？蓪崿F(xiàn)對癌癥中氧濃度的無損空間定位及血液中的濃度分布。還可提供不同結(jié)構(gòu)化合物在生物體中有效作用部位的區(qū)別。
[0007]4)進(jìn)行藥物代謝研究，通 過觀察自由基在體內(nèi)的動態(tài)分布特性，可以得到有關(guān)藥效、藥代的重要信息。
[0008]在美國、英國等發(fā)達(dá)國家，電子順磁共振成像正處于人體局部器官與組織以及全身檢測的臨床研究與開發(fā)階段，隨著電子順磁共振技術(shù)、電腦軟件數(shù)據(jù)處理技術(shù)以及穩(wěn)定自由基EPRI診斷劑的快速發(fā)展，這一技術(shù)有望很快進(jìn)入人體全身多種疾病的臨床檢測與診斷。
[0009]生物體內(nèi)順磁性物質(zhì)的含量通常低于毫摩爾水平，活體組織中內(nèi)源性活性自由基濃度低、壽命短，更限制了對之直接電子順磁共振成像的可能性，因此電子順磁共振成像必須依賴外源性穩(wěn)定的順磁物質(zhì)(標(biāo)記物、探針等)引入動物體內(nèi)實現(xiàn)成像。對生物自身順磁物質(zhì)如NO自由基的電子順磁共振成像，也要借助于向體內(nèi)引入自旋捕捉劑，從而形成加合物來實施成像。外源性順磁物質(zhì)即電子順磁共振成像診斷劑，一般為穩(wěn)定的自由基，如異氮雜茚、咪唑啉、惡唑烷酮、哌啶、吡咯烷基類自由基。
[0010]在目前EPRI診斷中，電子順磁共振成像診斷劑引入體內(nèi)的濃度須大于0.1mmol/kg,才能獲得有效的成像信號，而高濃度穩(wěn)定自由基往往會對動物的生理和病理過程產(chǎn)生影響與干擾。常用的氮氧自由基，如4-羧酸-TEMPO (2，2，6，6-tetrmethyl-l-piperidinoxy)和5-羧酸-異氮雜茚氧化氮自由基(CTMIO)都是小分子的穩(wěn)定自由基，在體內(nèi)代謝速度快，存留時間短，利用率低，不具有組織或器官選擇性或靶向性，尤其對腫瘤的成像效果較差。因此腫瘤靶向性電子順磁共振成像(EPRI)診斷劑是EPRI研究與應(yīng)用的重要發(fā)展方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的在于提供一類抗體標(biāo)記卟啉異氮雜茚自由基化合物及其制備方法和一種電子順磁共振成像診斷劑，該診斷劑可被肝癌細(xì)胞選擇性攝取，實現(xiàn)靶向成像，提高成像對比度和清晰度，造影效果好，用量低，毒性小。
[0012]具體地說，本發(fā)明提供了一類抗體標(biāo)記卟啉異氮雜茚自由基化合物，具有式I的
化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一類抗體標(biāo)記卟啉異氮雜茚自由基化合物，其特征在于具有式I的化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
2.如權(quán)利要求1所述抗體標(biāo)記卟啉異氮雜茚自由基化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式:SCD3N3
mAb-GPC3-sX


SO3N3








ο
3.如權(quán)利要求1所述抗體標(biāo)記卟啉異氮雜茚自由基化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式:


OCH2COOHf<vV%
rA/=V /-NH Nn t mAb-GPC3-S又,N-CH2(CH2)4NHOCNHNHOCCH2O^Q-(VQ-/- !ihjd>f0.略.0
4.如權(quán)利要求1所述抗 體標(biāo)記卟啉異氮雜茚自由基化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式:
mAb-GPC3-NH〇CCH2CH2CH2-N


N



ch3+1-
5.如權(quán)利要求1所述抗體標(biāo)記卟啉異氮雜茚自由基化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式:
O
m Ab-G PC3-S-C^nN H CO〇
O^h








O
6.權(quán)利要求1-5任一項所述的抗體標(biāo)記卟啉異氮雜茚自由基化合物的合成方法，其特征在于包括將卟啉異氮雜茚自由基化合物與腫瘤靶向性基團(tuán)GPC3-mAb單克隆抗體通過共價鍵相連形成 化合物。
【文檔編號】C07K16/30GK103483451SQ201310434988
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月23日
【發(fā)明者】鄢國平, 鄢珈睿, 陳群二 申請人:武漢工程大學(xué)