一類含噻吩環(huán)和芐基的二芳基甲基哌嗪化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含噻吩環(huán)和芐基的二芳基甲基哌嗪化合物，或其藥學(xué)可接受的酯、或其藥學(xué)可接受的鹽，該類化合物屬δ、μ、κ阿片受體三重激動劑，可用于治療中度至重度的疼痛，相對于現(xiàn)有的DPI-3290和DPI-125等二芳基甲基哌嗪類δ、μ、κ阿片受體三重激動劑，本發(fā)明提供的化合物以代謝穩(wěn)定性較好的N-芐基結(jié)構(gòu)片段替代了原有的N-烯丙基，預(yù)期可提高化合物的代謝穩(wěn)定性，更好地發(fā)揮鎮(zhèn)痛活性。
【專利說明】一類含噻吩環(huán)和芐基的二芳基甲基哌嗪化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類二芳基甲基哌嗪化合物，尤其涉及含噻吩環(huán)和芐基取代的二芳基甲基哌嗪化合物，及其作為鎮(zhèn)痛藥物的治療用途。
【背景技術(shù)】
[0002]痛覺是人體的基本感覺，在人體避免傷害和維持內(nèi)分泌環(huán)境等方面具有重要的意義[1]。然而某些長期劇烈疼痛，對機體造成一種難以忍受的折磨[2_4]。因此，鎮(zhèn)痛藥物的研究一直受到廣泛重視。
[0003]阿片受體是阿片類鎮(zhèn)痛藥物的作用靶點，對疼痛的感知起到重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。阿片受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)，主要分為3種亞型，g卩μ、δ和κ受體，與之相對應(yīng)的內(nèi)源性阿片肽分別為內(nèi)啡肽(endorphin)、腦啡月太(enkephalins)和強啡月太[5-8]。此外，阿片樣受體 I (opioid receptor like I, ORLl)與經(jīng)典的μ、δ和K受體有高度的同源性，也屬于阿片受體家族，其內(nèi)源性配體為孤啡肽(orphanin FQ, 0FQ)或痛敏肽(nociceptin, Ν0Ρ)。阿片類藥物通常作用于μ、δ和κ受體，產(chǎn)生相應(yīng)的生理作用。
[0004]傳統(tǒng)的阿片類藥物如嗎啡、芬太尼、美沙酮等主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ阿片受體，通常作為鎮(zhèn)痛藥物以治療中重度疼痛，但伴有胃腸道蠕動抑制、呼吸抑制、耐受性、依賴性、排尿反應(yīng)抑制和成癮性等副作用Μ。研究發(fā)現(xiàn)，δ和κ受體的活化也表現(xiàn)出不同程度的鎮(zhèn)痛作用。早期發(fā)現(xiàn) 的BW373U86是選擇性δ受體激動劑，可治療炎癥和神經(jīng)性疼痛[9’1(1]。U50，488可選擇性激動κ受體，具有鎮(zhèn)痛作用，無嗎啡類引起的依賴性m’12]。
[0005]研究發(fā)現(xiàn)不同阿片受體亞型的激動效應(yīng)存在一定的制衡關(guān)系。例如，BW373U86與嗎啡同時使用，能減弱嗎啡引起的依賴性、呼吸抑制，并且提高嗎啡的鎮(zhèn)痛作用[13’14]。μ和δ阿片受體的雙重激動劑經(jīng)μ受體介導(dǎo)具有較好的鎮(zhèn)痛作用，同時作用于δ受體能減輕呼吸抑制和依賴性[15]。此外，同時激動μ和K受體，鎮(zhèn)痛作用較好并明顯減輕成癮性和耐受性[16_18]。
[0006]在此基礎(chǔ)上，研制阿片受體活性δ > μ > Κ的三重激動劑成為減輕阿片類藥物副作用的有效方法之一。二芳基甲基哌嗪化合物DP1-3290對δ、μ和κ三重受體都有激動活性，鎮(zhèn)痛作用強度介于嗎啡和芬太尼之間，呼吸抑制作用和身體依賴成癮性相對減弱，醫(yī)療安全指數(shù)大大增加[19’2°]。DP1-3290在美國進入二期臨床試驗，對腹部手術(shù)病人手術(shù)后靜脈注射給藥的止痛效果測試表明，止痛效果相當(dāng)于嗎啡，但沒有出現(xiàn)呼吸抑制作用。專利申請WO 03/026660公布了另一類δ、μ、κ三重激動劑DP1-125，在美國也進入了一期臨床試驗。臨床結(jié)果證明δ、μ、κ受體三重激動劑的呼吸抑制作用和成癮性與嗎啡和芬太尼相比明顯降低。因此，此類化合物具備獨特的優(yōu)點，可明顯減輕傳統(tǒng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物引起的呼吸抑制、依賴性、成癮性等副作用。上述研究和其它報道表明，δ、μ、K阿片受體三重激動劑是前景良好的鎮(zhèn)痛藥物[21]。
[0007]然而，DP1-3290和DP1-125均含有較易代謝的N-烯丙基結(jié)構(gòu)片段，導(dǎo)致代謝穩(wěn)定性差，生物利用度低，不能口服給藥，限制了臨床應(yīng)用價值?；谖覀兊那捌谘芯浚景l(fā)明的目的是提供一類含噻吩環(huán)和芐基的新型二芳基甲基哌嗪藥物，以改善化合物的代謝穩(wěn)定性。
[0008]參考文獻(xiàn)
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0029]本發(fā)明的目的在于提供一種含噻吩環(huán)和芐基的二芳基甲基哌嗪化合物，或其藥學(xué)可接受的酯、或其藥學(xué)可接受的鹽，
【權(quán)利要求】
1.如通式I所示的化合物、或其藥學(xué)可接受的酯、或其藥學(xué)可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所示的化合物，其特征在于:化合物選自 3-((a-S)-a-((2S，5R)_4-芐基_2，5-二甲基-1-哌嗪基)-(3-噻吩基)甲基)苯酚； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (2_ 氟芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (4_ 氟芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (2_ 氯芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氯芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a S) - a - ((2S, 5R) _4_ (4_ 氯芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (2_ 溴芐基)_2，5_ 二甲基 + 哌嗪基)_ (3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴芐基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_ (3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (4_ 溴芐基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_ (3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (2_ 碘芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹;3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ 芐基 _2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-芐基)噻吩； 3-( (a-S)-a-((2S，5R)-4-(2-氟芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)噻吩；3-( (a-S)-α-((2S，5R)-4-(3-氟芐基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)噻吩； 3-( (a-S)-a-((2S，5R)-4-(4-氟芐基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)噻吩； 3-((0-5)-0-((25，51?)-4-(3-氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)噻吩 ； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)芐基)噻吩； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)芐基)噻吩；3-((a-S)-a-((2S, 5R)_4_芐基_2，5_ 二甲基_1_哌嗪基)-(3-甲氧基芐基))噻吩；3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (2_ 氟芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 甲氧基芐基))噻吩； 3-((a-S)-a-((2S, 5R) _4_ (3_ 氟芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_(3_ 甲氧基芐基))噻吩； 3-((a-S)-a-((2S, 5R) _4_ (3_ 氯芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_(3_ 甲氧基芐基))噻吩；
3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 甲氧基芐基))噻吩；
3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 甲氧基芐基))噻吩； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ 芐基 _2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 氟芐基))噻吩； 3_ (( a -S) - a - ((2S, 5R) ~4~ (2~ 氣芐基)_2，5~ 二甲基-1-喊嚷基)_ (3-氣芐基))口基吩；
3_ (( a -S) - a - ((2S, 5R) ~4~ (3~ 氣芐基)~2, 5~ 二甲基-1-喊嚷基)_ (3-氣芐基))口基吩； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (4_ 氟芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 氟芐基))噻吩；
3_ (( a -S) - a - ((2S, 5R) ~4~ (3~ 氣芐基)~2, 5~ 二甲基-1-喊嚷基)_ (3-氣芐基))口基吩； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴芐基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)-(3_ 氟芐基))噻吩； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘芐基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 氟芐基))噻吩。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述化合物，其特征在于:當(dāng)R1為羥基時，化合物藥學(xué)上可接受的酯選自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三氟乙酸酯、油酸酯、硬脂酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述化合物，其特征在于:化合物藥學(xué)上可接受的鹽，選自硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽。
5.權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D409/06GK103467460SQ201310435300
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月23日
【發(fā)明者】沈悅海, 崔本強, 伊首璞, 劉許歌, 楊帆, 張寬仁 申請人:昆明理工大學(xué)