一種穩(wěn)定晶型的比阿培南化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定晶型的比阿培南化合物及其制備方法，提供的方法簡單、易于生產(chǎn)且有效制備比阿培南結(jié)晶的方法，所得產(chǎn)品有超高的純度和超低的殘留溶劑。
【專利說明】-種穩(wěn)定晶型的比阿培南化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說涉及一種穩(wěn)定晶型的比阿培南化合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 化學(xué)名稱：（-)6- [ [ (4R，5S，6S) -2-駿基-6- [ (1R) -1-輕己基]-4-甲基-7-氧 代-1-氮雜雙環(huán)化 2.0]庚-2-帰-3-基]硫]-6,7-二氨-5H-化哇[l，2-a][l，2,4] H 哇-4-鐵內(nèi)鹽。
[0003] 分子式；C15H18M04S
[0004] 分子量；350. 40
[0005] 【性質(zhì)】比阿培南是一種碳青霉帰類合成抗生素；內(nèi)鹽白色或類白色粉末。溶于水， 不溶于一般有機(jī)溶劑。對腎脫氨膚酶比美洛培南更穩(wěn)定，不需合用酶抑制劑?？垢锾m氏陰 性菌，特別是抗綠賊桿菌的活性比亞胺培南強(qiáng)；對需氧性革蘭陽性菌的抗菌活性稍低于亞 胺培南；抗厭氧菌的活性與亞胺培南相同。
[0006] 【適應(yīng)癥】對本品敏感的菌株有：葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸球菌屬(尿腸 球菌除外)、莫拉氏菌屬、大腸菌、巧樣酸菌屬、克雷伯氏菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形 桿菌屬、流感嗜血桿菌、綠賊桿菌、放線菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、普氏菌屬、梭形桿菌 屬等。本品適用于治療由敏感細(xì)菌所引起的敗血癥、肺炎、肺部賊腫、慢性呼吸道疾病引起 的二次感染、難治性膀脫炎、腎孟腎炎、腹膜炎、婦科附件炎等。
[0007] 【用法用量】
[0008] 每0. 3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。成人每日 0.6g，分2次滴注，每次30?60分鐘。可根據(jù)患者年齡、癥狀適當(dāng)增減給藥劑量。但1天 的最大給藥量不得超過1. 2g。
[0009] 中國專利CN201010141694. 2公開了一種比阿培南的制備方法，W具有式I化合 物為原料，在水和有機(jī)溶劑的混合溶劑中，與H2進(jìn)行催化氨化反應(yīng)，反應(yīng)后立即加入有 機(jī)堿調(diào)節(jié)抑值，再加入有機(jī)溶劑析出比阿培南結(jié)晶，晶體在水和有機(jī)酸W及醇或麗中重 結(jié)晶得到比阿培南精制品。本發(fā)明的制備方法，操作簡單，氨化時(shí)不需要緩沖鹽調(diào)節(jié)抑 值，氨化后不需要樹脂純化，不需要特殊設(shè)備，用水量大大減少，收率高，所得到產(chǎn)品純 度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 中國專利CN200910001908. 3公開一種適于工業(yè)化制備比阿培南的方法，包括W 非質(zhì)子型極性有機(jī)溶劑為催化氨化反應(yīng)的溶劑，在催化劑作用下，與H2進(jìn)行氨化反應(yīng)， 脫去式（II)化合物的保護(hù)基，然后從反應(yīng)混合物中收集比阿培南。本方法反應(yīng)溶劑使用 量少，大大提高了壓力反應(yīng)蓋的生產(chǎn)能力。反應(yīng)條件溫和，操作簡單，不需要緩沖劑、不 需要離子交換樹脂純化，不需濃縮大量的水溶液，也不需要低溫冷凍結(jié)晶，而是利用產(chǎn)品 的溶解性直接從水和有機(jī)溶劑中沉淀出來，簡化了產(chǎn)品的分離純化操作過程，提高了反應(yīng) 產(chǎn)率，所得產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
[0011] 中國專利CN200610038044.9涉及一種改進(jìn)的成本低而有效，且工業(yè)上有利的 制備比阿培南的方法，該方法由雙化7-二氨-5H-化哇并[1.2A] [1.2.4] H氮哇鐵 鹽-6-基）二硫離二氯化物與甲賴酸成鹽后，可不需過柱層析得到6, 7-二氨-5H-化哇并 [1，2-A] [1，2, 4] H氮哇鐵的甲賴酸鹽，（即側(cè)鏈甲賴酸鹽），且由側(cè)鏈甲賴酸鹽與雙環(huán)母核 反應(yīng)制得的縮合物，在氨化制備最終產(chǎn)品時(shí)也不用經(jīng)過柱層析就得到終產(chǎn)品比阿培南。該 方法反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0012] 本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定晶型的比阿培南化合物，解決制劑過程中溶解速率 慢的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定晶型的比阿培南化合物。
[0014] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)難題，提供一種簡單的、易于生產(chǎn)且有效制備比 阿培南結(jié)晶的方法，所得產(chǎn)品有超高的純度和超低的殘留溶劑。
[0015] 為了實(shí)現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供了 W下技術(shù)方案：一種制備純凈的比阿培南的結(jié)晶 方法，包括如下步驟：
[0016] 1)將比阿培南粗品溶解在溫度為20-3(TC的10%氨氧化軸水中，得溶液I ;
[0017] 2)將活性炭加入溶液中，在10-2(TC下過濾，得濾液II ;
[001引扣將濾液II在0 °C析晶，過濾，得濾液III，結(jié)晶；
[001引 4)將己酸己醋在0-l(TC加入所述濾液III中，回收比阿培南，即得。
[0020]其中，
[002。 步驟1)中，比阿培南粗品可W通過現(xiàn)有技術(shù)中的任何方法制備。水的溫度優(yōu)選為 10-2(TC。比阿培南粗品與10%氨氧化軸的重量/體積比（g/ml)為1:3。
[0022] 步驟2)中，溶液I經(jīng)活性炭處理后，優(yōu)選在10-2(TC下過濾。
[0023] 步驟3)中，濾液II可W是在〇°C下攬拌析晶，在析晶過程中不添加精種。
[0024] 步驟4)中，濾液III在在〇-l(TC加入己酸己醋，回收比阿培南。
[00巧]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0026] 1)本發(fā)明所提供的穩(wěn)定晶型比阿培南大大提高該產(chǎn)品的收率。
[0027] 2)本發(fā)明所提供的穩(wěn)定晶型的比阿培南化合物經(jīng)工業(yè)化大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證 明廣品質(zhì)量穩(wěn)定。
[0028] 3)本發(fā)明所提供的穩(wěn)定晶型的比阿培南化合物的制備方法，該方法簡單易行，所 制備的比阿培南穩(wěn)定性好。

【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，實(shí)施例中所用的各種試劑如無特別說 明均為市售購買，比阿培南粗品按照CN200610038044. 9所述方法制備。
[0030] 實(shí)施例1
[003。 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將10%氨氧化軸溶液300ml溫度25C，加入比阿培南粗品lOOg(純 度90%)，攬拌5分鐘，加入活性炭1. 5g，攬拌均勻，過濾除去活性炭，濾液降溫至(TC，快速攬 拌4小時(shí)，保持溫度在0-5°C，過濾，得比阿培南化合物69. 4g，經(jīng)中國藥典2010年版二部比 阿培南有關(guān)物質(zhì)檢測，單一最大雜質(zhì)0. 03%，總雜質(zhì)0. 11%，在水中易溶，各種有機(jī)溶劑殘留 低于0. 3%。。母液中加入300ml己酸己醋，保持0-5攬拌，1小時(shí)后開始滴加300ml己酸己 醋，30分鐘滴完，保持?jǐn)埌?小時(shí)后過濾，得回收比阿培南18. Og。
[0032] 試驗(yàn)例1
[003引長期穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0034]

【權(quán)利要求】
1. 一種穩(wěn)定晶型的比阿培南化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定晶型的比阿培南化合物，其制備方法包括以下步 驟： 1) 將比阿培南粗品溶解在溫度為20-30°C的10%氫氧化鈉水中，得溶液I; 2) 將活性炭加入溶液中，在10_20°C下過濾，得濾液II; 3) 將濾液II在0°C析晶，過濾，得濾液III，結(jié)晶； 4) 將乙酸乙酯在O-KTC加入所述濾液III中，回收比阿培南，即得。
【文檔編號】C07D519/06GK104447803SQ201310439570
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月23日
【發(fā)明者】張昊 申請人:天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司