一種磷酸替米考星的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種磷酸替米考星的制備方法，其是將替米考星固體與有機(jī)溶劑Ⅰ充分混合，加熱溶解后過濾，然后向?yàn)V液中加入磷酸水溶液，充分?jǐn)嚢枋蛊涑甥}，降溫至室溫后邊攪拌邊緩慢滴加有機(jī)溶劑Ⅱ，至結(jié)晶完全后離心分離，固體用冷有機(jī)溶劑Ⅱ淋洗2-3次，干燥得磷酸替米考星固體。本發(fā)明首先將替米考星溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯等溶劑中，然后在該有機(jī)溶劑中與磷酸成鹽，既達(dá)到去除不溶性雜質(zhì)，純化產(chǎn)品的目的，又避免了產(chǎn)品中水溶性的雜質(zhì)存在；最后再根據(jù)磷酸替米考星在乙酸丁酯、乙醚或石油醚等溶劑中的溶解度不同進(jìn)行結(jié)晶，制備磷酸替米考星固體，其方法簡便，易于操作，生產(chǎn)易實(shí)現(xiàn)，最終收率達(dá)90%以上，純度達(dá)97%以上。
【專利說明】一種磷酸替米考星的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及一種磷酸替米考星的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]替米考星是一種化學(xué)半合成大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，為目前動物專用的新型藥物，抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌、陽性菌都有較強(qiáng)的抑制作用，對多種支原體和螺旋體也具有很強(qiáng)的抑制作用。臨床上主要用于胸膜肺炎放線菌、溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌以及畜禽形體引起的呼吸道疾病。
[0003]目前磷酸替米考星的制備采用泰樂菌素在酸中水解，得到其水解產(chǎn)物去碳霉糖泰樂菌素，再與3，5- 二甲基哌啶反應(yīng)，堿化后得替米考星，然后將替米考星溶于磷酸水溶液后噴霧干燥得其相應(yīng)的磷酸鹽。替米考星磷酸鹽的制備方法報(bào)道較少，目前國內(nèi)生產(chǎn)中均采用噴霧干燥法或真空干燥法由替米考星磷酸水溶液制備磷酸替米考星粉末。但是噴霧干燥法和真空干燥法均存在以下缺點(diǎn)：1)成本高、操作麻煩，對產(chǎn)品的預(yù)處理要求較高，設(shè)備價(jià)格較為昂貴；2)不能對產(chǎn)品進(jìn)行較好的純化；3)噴霧干燥易產(chǎn)生大量的粉塵，對人體傷害較大；4)真空干燥時(shí)間較長，耗能較高且產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種工藝簡單，操作簡便，能耗低，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的磷酸替米考星的制備方法。
[0005]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的所采取的技術(shù)方案為：
一種磷酸替米考星的制備方法 ，其特征在于其工藝步驟為：將替米考星固體與有機(jī)溶劑I充分混合，加熱溶解后過濾，然后向?yàn)V液中加入磷酸水溶液，充分?jǐn)嚢枋蛊涑甥}，降溫至室溫后邊攪拌邊緩慢滴加有機(jī)溶劑II，至結(jié)晶完全后離心分離，固體用冷有機(jī)溶劑II淋洗2-3次，干燥得磷酸替米考星固體；
上述有機(jī)溶劑I為甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一種或幾種；
上述有機(jī)溶劑II為乙酸丁酯、乙醚或石油醚中的一種或組合。
[0006]所述替米考星固體與有機(jī)溶劑I的質(zhì)量體積比為I :4~I :8。
[0007]所述有機(jī)溶劑I為丙酮。
[0008]所述加熱溶解是指加熱至溶劑的回流溫度。
[0009]所述磷酸水溶液為質(zhì)量濃度為35%~40%的磷酸水溶液。
[0010]所述有機(jī)溶劑II的用量為有機(jī)溶劑I體積的4~5倍。
[0011 ] 所述有機(jī)溶劑II為乙酸丁酯。
[0012]本發(fā)明通過將替米考星固體溶于有機(jī)溶劑，過濾，對雜質(zhì)進(jìn)行常規(guī)分離后，向有機(jī)層中加入磷酸使其成鹽，向鹽溶液中加入另一種有機(jī)溶劑使其結(jié)晶析出。
[0013]本發(fā)明首先將替米考星溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯等溶劑中，然后在該有機(jī)溶劑中與磷酸成鹽，既達(dá)到去除不溶性雜質(zhì)，純化產(chǎn)品的目的，又避免了產(chǎn)品中水溶性的雜質(zhì)存在；最后再根據(jù)磷酸替米考星在不同溶劑中的溶解度不同進(jìn)行結(jié)晶，制備磷酸替米考星固體，其方法簡便，易于操作，生產(chǎn)易實(shí)現(xiàn)。
[0014]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下技術(shù)優(yōu)勢：
I)本發(fā)明的制備方法對產(chǎn)品起到了一定的純化作用，產(chǎn)品純度較高，最終收率達(dá)90%以上，純度達(dá)97%以上。
[0015]2)通過本發(fā)明制備的磷酸替米考星固體為磷酸替米考星結(jié)晶顆粒，產(chǎn)品穩(wěn)定性較好。
[0016]3)本發(fā)明的制備方法降低了對設(shè)備的要求，減少使用價(jià)格較高的設(shè)備，降低了生產(chǎn)成本。
[0017]4)本發(fā)明的使用的溶媒回收方法簡單，生產(chǎn)極易實(shí)現(xiàn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面用實(shí)例予以說明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，實(shí)例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。
[0019]實(shí)施例I
將替米考星固體按質(zhì)量：體積為I :5溶于丙酮中，充分混合，加熱至丙酮的回流溫度，替米考星溶解，過濾。向?yàn)V液中加入濃度為37%的磷酸水溶液，充分?jǐn)嚢鐸小時(shí)后，將溶液降溫至室溫，邊攪拌邊緩慢滴加乙酸丁酯，滴加乙酸丁酯的量為丙酮體積的4倍，此時(shí)析出大量結(jié)晶，保持?jǐn)嚢鐸小時(shí)待結(jié)晶完全后，離心分離，固體用冷乙酸丁酯淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固體。收率：97%，純度，99. 1%。
[0020]實(shí)施例2
將替米考星固體按質(zhì)量：體積為I :5溶于乙酸乙酯中，充分混合，加熱至乙酸乙酯的回流溫度，替米考星溶解，過濾。向?yàn)V液中加入濃度為40%的磷酸水溶液，充分?jǐn)嚢?小時(shí)后，將溶液降溫至室溫，邊攪拌邊緩慢滴加石油醚，滴加石油醚的量為乙酸乙酯體積的5倍，此時(shí)析出大量結(jié)晶，保持?jǐn)嚢鐸小時(shí)待結(jié)晶完全后，離心分離，固體用冷石油醚淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固體。收率：95%，純度，98. 7%。
[0021]實(shí)施例3
將替米考星固體按質(zhì)量：體積為I :7溶于甲醇中，充分混合，加熱至甲醇的回流溫度，替米考星溶解，過濾。向?yàn)V液中加入濃度為37%的磷酸水溶液，充分?jǐn)嚢鐸小時(shí)后，將溶液降溫至室溫，邊攪拌邊緩慢滴加乙醚，滴加乙醚的量為甲醇體積的5倍，此時(shí)析出大量結(jié)晶，保持?jǐn)嚢鐸小時(shí)待結(jié)晶完全后，離心分離，固體用冷乙醚淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固體。收率：96. 5%,純度，97. 9%ο
[0022]實(shí)施例4
將替米考星固體按質(zhì)量：體積為I :8溶于丙酮中，充分混合，加熱至丙酮的回流溫度，替米考星溶解，過濾。向?yàn)V液中加入濃度為35%的磷酸水溶液，充分?jǐn)嚢?小時(shí)后，將溶液降溫至室溫，邊攪拌邊緩慢滴加乙酸丁酯，滴加乙酸丁酯的量為丙酮體積的5倍，此時(shí)析出大量結(jié)晶，保持?jǐn)嚢鐸小時(shí)待結(jié)晶完全后，離心分離，固體用冷乙酸丁酯淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固體。收率：98. 5%，純度，99. 3%。
[0023]實(shí)施例5將替米考星固體按質(zhì)量：體積為I :4溶于二氯甲烷中，充分混合，加熱至二氯甲烷的回流溫度，替米考星溶解，過濾。向?yàn)V液中加入濃度為37%的磷酸水溶液，充分?jǐn)嚢鐸小時(shí)后，將溶液降溫至室溫，邊攪拌邊緩慢滴加石油醚，滴加石油醚的量為丙酮體積的4倍，此時(shí)析出大量結(jié)晶，保持?jǐn)嚢鐸小時(shí)待結(jié)晶完全后，離心分離，固體用冷石油醚淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固體。收率：94. 8%，純度，98. 2%。
[0024]實(shí)施例6
將替米考星固體按質(zhì)量：體積為I :5溶于乙醇中，充分混合，加熱至乙醇的回流溫度，替米考星溶解，過濾。向?yàn)V液中加入濃度為37%的磷酸水溶液，充分?jǐn)嚢鐸小時(shí)后，將溶液降溫至室溫，邊攪拌邊緩慢滴加乙醚，滴加乙醚的量為乙醇體積的4倍，此時(shí)析出大量結(jié)晶，保持?jǐn)嚢鐸小時(shí)待結(jié)晶完全后，離心分離，固體用冷乙醚淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固體。收率：92%，純度，97. 2%。
[0025]實(shí)施例7
將替米考星固體按質(zhì)量：體積為I :6溶于丙酮與乙醇的混合溶液中（丙酮與乙醇的體積比為1:1)，充分混合，加熱至回流溫度，替米考星溶解，過濾。向?yàn)V液中加入濃度為37%的磷酸水溶液，充分?jǐn)嚢鐸小時(shí)后，將溶液降溫至室溫，邊攪拌邊緩慢滴加石油醚與乙醚的混合溶液(石油醚與乙醚的體積比為1:1)，滴加石油醚與乙醚的混合溶液的量為丙酮與乙醇的混合溶液體積的4倍，此時(shí)析出大量結(jié)晶，保持?jǐn)嚢鐸小時(shí)待結(jié)晶完全后，離心分離，固體用冷石油醚與乙醚的混合溶液淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固體。收率：93%，純度，97. 9%。
[0026]實(shí)施例8
將替米考星固體按質(zhì)量：體積為I :4溶于甲醇與二氯甲烷的混合溶液中（甲醇與二氯甲烷的體積比為1:1)，充分混合`，加熱至回流溫度，替米考星溶解，過濾。向?yàn)V液中加入濃度為37%的磷酸水溶液，充分?jǐn)嚢鐸小時(shí)后，將溶液降溫至室溫，邊攪拌邊緩慢滴加乙醚與乙酸丁酯的混合溶液（乙醚與乙酸丁酯的體積比為1:1)，滴加乙醚與乙酸丁酯的混合溶液的量為甲醇與二氯甲烷的混合溶液體積的4倍，此時(shí)析出大量結(jié)晶，保持?jǐn)嚢鐸小時(shí)待結(jié)晶完全后，離心分離，固體用冷乙醚與乙酸丁酯的混合溶液淋洗2次，干燥得磷酸替米考星固體。收率：92. 8%,純度，97. 2%ο
【權(quán)利要求】
1.一種磷酸替米考星的制備方法，其特征在于其工藝步驟為：將替米考星固體與有機(jī)溶劑I充分混合，加熱溶解后過濾，然后向?yàn)V液中加入磷酸水溶液，充分?jǐn)嚢枋蛊涑甥}，降溫至室溫后邊攪拌邊緩慢滴加有機(jī)溶劑II，至結(jié)晶完全后離心分離，固體用冷有機(jī)溶劑II淋洗2-3次，干燥得磷酸替米考星固體； 上述有機(jī)溶劑I為甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一種或幾種； 上述有機(jī)溶劑II為乙酸丁酯、乙醚或石油醚中的一種或組合。
2.按照權(quán)利要求1所述的磷酸替米考星的制備方法，其特征在于所述替米考星固體與有機(jī)溶劑I的質(zhì)量體積比為I :4~I :8。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的磷酸替米考星的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑I為丙酮。
4.按照權(quán)利要求1所述的磷酸替米考星的制備方法，其特征在于所述加熱溶解是指加熱至溶劑的回流溫度。
5.按照權(quán)利要求1所述的磷酸替米考星的制備方法，其特征在于所述磷酸水溶液為質(zhì)量濃度為35%~40%的磷酸水溶液。
6.按照權(quán)利要求1或2所述的磷酸替米 考星的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑II的用量為有機(jī)溶劑I體積的4~5倍。
7.按照權(quán)利要求6所述的磷酸替米考星的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑II為乙酸丁酯。
【文檔編號】C07H1/00GK103483406SQ201310440554
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月25日
【發(fā)明者】王 義, 周麗娜, 王彬 申請人:寧夏泰瑞制藥股份有限公司