3,5-二取代吲哚酮類衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種3,5-二取代吲哚酮類衍生物，還提供了3,5-二取代吲哚酮類衍生物的制備方法和它們在制備抗肺癌藥物中的應(yīng)用，所述3,5-二取代吲哚酮類衍生物的化學結(jié)構(gòu)式如說明書中所示。
【專利說明】3, 5- 二取代吲哚酮類衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及3，5_ 二取代吲哚酮類衍生物，本發(fā)明還涉及它們的制備方法以及醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002]肺癌己成為全球范圍內(nèi)癌癥患者的頭號殺手，5年生存率僅為16%，且發(fā)病率和死亡率仍在繼續(xù)上升。在我國，肺癌發(fā)病率和死亡率已成為男性腫瘤患者的首位，在女性腫瘤患者中死亡率位居第二。據(jù)估計，到2025年，我國肺癌病人將達到100萬，成為世界第一肺癌發(fā)病大國。
[0003]肺癌的治療手段有手術(shù)、放療和化療。一線的化療藥物多屬于細胞毒類藥，具有不良反應(yīng)多、選擇性差的缺點。隨著基因組學和蛋白質(zhì)組學的深入發(fā)展，人們對于藥物在體內(nèi)作用機制的認識也逐漸從細胞水平提高到分子水平，了解到肺癌的發(fā)生和發(fā)展是由多條信號通路共同參與和調(diào)控的復(fù)雜過程。因此，抗肺癌藥物的研究也從傳統(tǒng)的非選擇性細胞毒藥物向針對肺癌發(fā)生機制的新型靶向藥物發(fā)展。尋找針對多個信號通路、多個作用靶點的肺癌治療藥物也成為藥物化學研究的活躍領(lǐng)域。
[0004]腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中常伴有控制細胞生長的信號通路異常。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，Ras下游的有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K/AKT)通路起著關(guān)鍵性的作用，這兩個通路相互影響，共同參與并調(diào)控著細胞增殖、分化、炎癥反應(yīng)、生長以及凋亡等多種細胞活動過程。是細胞生長過程中兩個重要的調(diào)控通路。
[0005]當細胞受到外界刺激時，細胞膜上某些特定的酪氨酸激酶與信號分子(如生長因子或激素)結(jié)合，導(dǎo)致Ras蛋白活化，激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道。此時，MAPKs的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)卿Raf/MEK/ERK)被激活 ，活化的有絲分裂原活化蛋白激酶的激酶(MEKs)使細胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶(ERKs)的絲/蘇氨酸和酪氨酸發(fā)生磷酸化，活化的ERKs進一步磷酸化多種底物分子，如細胞骨架蛋白、c-Jun和c-Myc基因等，引發(fā)一系列細胞活動。另一方面，PI3K激酶在細胞膜內(nèi)募集，并將磷脂酰肌醇4，5- 二磷酸(PIP2)轉(zhuǎn)化為磷酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)，PIP3作為信使分子激活PDK1，PDKl再激活其下游分子AKT (蛋白激酶B，即PKB)。AKT通過直接磷酸化多種底物分子(如凋亡蛋白酶-9)，影響它們的功能。如此，AKT即可達到抑制凋亡基因和增強抗凋亡基因表達的作用，從而促進細胞的存活。
[0006]MEK和AKT均屬于Ras下游的分子,兩者具有多種相同的底物分子。如核糖體S6激酶(P90RSK)、促凋亡蛋白BAD和BM、腫結(jié)節(jié)性硬化(TSC)抑制蛋白Tuberins，雷帕霉素靶蛋白Cl (mTORCl)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，核因子κΒ以及Forkhead蛋白(FoxOs)和細胞周期調(diào)控因子p21Cip和p27Kip。在異常情況下，過度激活的MEK和AKT均通過這些下游分子促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，加速腫瘤的血管生成和遷移。因此，MEK和AKT已成為抗腫瘤藥物，尤其是抗肺癌藥物研發(fā)的重要靶點。
[0007]在腫瘤細胞中，MAPK通路的異常與其上游的K-Ras或B-Raf的突變有關(guān)，不同的細胞系突變因素不同，但兩者很少同時存在。研究發(fā)現(xiàn)，B-Raf的突變存在于多種惡性腫瘤(其中，黑色素瘤66%，結(jié)直腸腫瘤15%)，這種突變90%以上是B-Raf基因1796位的胸苷酸被腺苷酸替代(T1796A)，引起B(yǎng)-Raf蛋白第600位的纈氨酸突變?yōu)楣劝彼?V600E)，突變后的B-Raf可以不依賴于K-Ras直接激活MEK，促進腫瘤的生長。Ras與B-Raf突變體都通過激活共同底物MEK導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，因此以其底物作為藥物靶點會是更好的治療策略。因此，MEK和AKT成為目前抗腫瘤藥物研發(fā)很有潛力的靶點。
[0008]化合物III是目前已報道的唯一一個具有雙靶點抑制作用的小分子化合物。該化合物在10 μ M時可以顯著抑制多種細胞系(A549，U937，ΗΤ-29等)MEK和AKT的磷酸化水平，但是其抑制活性并不高，在對其進行一系列結(jié)構(gòu)改造中，未發(fā)現(xiàn)具有較好的雙靶點抑制活性的化合物。
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種3，5- 二取代吲哚酮類衍生物，結(jié)構(gòu)通式如式(I)或式(II)所示: 其中，X為NH或O ; R選自H、鹵素、1-6個碳原子的烷基，1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原 子的鹵代烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述3，5_二取代吲哚酮類衍生物，其特征是，所述R選自H、F、C1、1-3個碳原子的烷基，1-3個碳原子的烷氧基或1-3個碳原子的鹵代烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述3，5-二取代吲哚酮類衍生物，其特征是，所述R選自H、F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述3，5-二取代吲哚酮類衍生物，其特征是，具體化合物為以下化合物之一: 3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(鄰甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(間甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3-(1Η-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(對甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(鄰甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-吡咯-2-基)-2-羰基 -N-(間甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3-(1Η-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(對甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-苯基吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(鄰氯苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(間氯苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(對氯苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(間氟苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(對氟苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(間三氟甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3-(1Η-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(鄰甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(間甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3-(1Η-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(對甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(鄰甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(間甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3-(1Η-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(對甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-苯基吲哚-5-甲酰胺 3- (1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(間氯苯基)B引哚-5-甲酰胺 3- (1Η-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(對氯苯基)吲哚-5-甲酰胺3- (1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(間氟苯基)B引哚-5-甲酰胺3- (1Η-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(對氟苯基)吲哚-5-甲酰胺3-(1Η-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(鄰三氟甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(鄰甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(間甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(對甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(鄰甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(間甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(對甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((1Η-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(鄰氯苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(間氯苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(對氯苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(鄰氟苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(間氟苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(對氟苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((IH-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(鄰三氟甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮3-((1Η-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(間三氟甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮。
5.權(quán)利要求1-4之一所述3，5- 二取代吲哚酮類衍生物的制備方法，具體步驟包括:(I)化合物VII通過與取代苯胺或化合物XI進行縮合得到化合物VIII或化合物XII ；
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述3，5-二取代吲哚酮類衍生物的制備方法，其特征是，所述芳醛為吡咯-2-甲醛與呋喃-2-甲醛。
7.權(quán)利要求1-4之一所述3，5-二取代吲哚酮類衍生物制備MAPK抑制劑和AKT抑制劑中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求7所述3，5-二取代吲哚酮類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所 述應(yīng)用，其中所述腫瘤是肺癌腫瘤。
【文檔編號】C07D405/06GK103467456SQ201310445162
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月26日
【發(fā)明者】李乾斌, 胡高云, 艾俊濤 申請人:中南大學