一種泰樂菌素的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種泰樂菌素的精制方法，包括下列步驟：1)取粗泰樂菌素，加入有機(jī)溶劑進(jìn)行溶解后，再加入活性炭，攪拌進(jìn)行脫色處理，得混合物；2)將混合物進(jìn)行過濾，將所得濾液依次進(jìn)行微濾、超濾、納濾濃縮，得濃縮液；3)將濃縮液進(jìn)行噴霧干燥，即得精制泰樂菌素。本申請的泰樂菌素的精制方法，將有機(jī)溶解、活性炭脫色和多種膜過濾工藝相結(jié)合，能將粗泰樂菌素的純度提高至99%以上，除盡熱原質(zhì)，達(dá)到注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，而且收率達(dá)到93%?96%;同時(shí)，由于過程中不加入其他物質(zhì)，排除了二次雜質(zhì)摻入的可能，且納濾能起到濃縮作用，物質(zhì)回收利用率高，極大的降低了干燥時(shí)的耗能；工藝簡單，操作方便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種泰樂菌素的精制方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于泰樂菌素【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種泰樂菌素的精制方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 泰樂菌素是畜禽專用抗生素，是從弗氏鏈霉菌（Streptomyces fradiae)的培養(yǎng)液 中獲得的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。世界公認(rèn)其為治療和預(yù)防畜禽支原體感染的首選藥物， 效果優(yōu)于紅霉素、北里霉素和泰妙菌素。
[0003] 泰樂菌素發(fā)酵提取處理后得到泰樂菌素或其酒石酸鹽和磷酸鹽，其純度在85%? 95%，雜質(zhì)含量相對(duì)過大，里面含有的內(nèi)毒素等熱原質(zhì)沒有除盡，用于藥物后，容易造成動(dòng)物 體的應(yīng)激反應(yīng)，更不適合作為注射劑?，F(xiàn)在常用的泰樂菌素純化方法，大都是將其重新加堿 性物質(zhì)水溶后，進(jìn)行絮凝、脫色、萃取、鹽析等步驟后，進(jìn)行干燥，得純化物。這些步驟在粗提 取中大多已經(jīng)應(yīng)用過，屬于重復(fù)操作，只能在降低收率的情況下，稍微提高一些純度；而且 純度最高能到96%?97%，很多溶解大分子也不能全部除盡。現(xiàn)有技術(shù)也有采用水溶及有機(jī) 溶解相結(jié)合的方法，雖然勉強(qiáng)能使純度達(dá)到98%?99%，但收率低至80%?85%乃至以下，造 成藥物的浪費(fèi)；而且過程繁瑣，操作復(fù)雜，耗能高，不適用大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種泰樂菌素的精制方法，解決現(xiàn)有泰樂菌素精制技術(shù)不能 兼顧高收率與高純度的問題。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種泰樂菌素的精制方法，包括 下列步驟：
[0006] 1)取粗泰樂菌素，加入有機(jī)溶劑進(jìn)行溶解后，再加入活性炭，攪拌進(jìn)行脫色處理， 得混合物；
[0007] 2)將混合物進(jìn)行過濾，將所得濾液依次進(jìn)行微濾、超濾、納濾濃縮，得濃縮液；
[0008] 3)將步驟2)所得濃縮液進(jìn)行噴霧干燥，即得精制泰樂菌素。
[0009] 所述粗泰樂菌素為泰樂菌素堿、酒石酸泰樂菌素、磷酸泰樂菌素、乙酰異戊酰泰樂 菌素或其酸性鹽。
[0010] 步驟1)中所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丁醇或丙酮；有機(jī)溶劑的用量為：每kg粗泰 樂菌素加入5?20L有機(jī)溶劑。
[0011] 所述溶解為加熱溶解，加熱溫度為50?65°C，保溫時(shí)間為3h。
[0012] 步驟1)中加入活性炭后活性炭在體系中的含量為4?10g/L ;所述脫色處理的溫 度為55?85°C，時(shí)間為30?90min。
[0013] 步驟2)中所述過濾是用中速定性濾紙進(jìn)行過濾，截留顆粒的粒徑為11 μ m以上。
[0014] 步驟2)中所述微濾的濾膜孔徑為0. 22?0. 65 μ m。
[0015] 步驟2)中所述超濾的壓力為0· 1?0· 5MPa，超濾濾膜的截留分子量為5?20K。
[0016] 步驟2)中所述納濾的壓力為1?2MPa，納濾濾膜的截留分子量為200?1000,濃 縮倍數(shù)為I. 5?3。
[0017] 步驟3)中所述噴霧干燥的壓力為L 5?3MPa，噴霧干燥塔內(nèi)熱氣體溫度為150? 400。。。
[0018] 本申請的泰樂菌素的精制方法，將有機(jī)溶解、活性炭脫色和多種膜過濾工藝相結(jié) 合，設(shè)計(jì)合理，能將粗泰樂菌素(酒石酸鹽、磷酸鹽、乙酰異戊酰泰樂菌素等）的純度提高至 99%以上，除盡熱原質(zhì)，達(dá)到注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，而且收率達(dá)到93%?96% ;同時(shí)，由于過程中不加入 其他物質(zhì)，排除了二次雜質(zhì)摻入的可能，且納濾能起到濃縮作用，物質(zhì)回收利用率高，極大 的降低了干燥時(shí)的耗能；工藝簡單，操作方便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0020] 實(shí)施例1
[0021] 本實(shí)施例的泰樂菌素的精制方法，包括下列步驟：
[0022] 1)取Ikg粗泰樂菌素，加入5L甲醇，攪拌溶解后，再加入50g活性炭，加熱至60°C， 攪拌進(jìn)行脫色處理，處理時(shí)間為90min，得混合物；
[0023] 2)將混合物進(jìn)行抽濾，所用濾紙為中速定性濾紙(截留顆粒粒徑為11 μ m以上)，得 濾液A ;
[0024] 3)將濾液A進(jìn)行微濾，所用微濾濾膜的孔徑為0. 65 μ m，得濾液B ;
[0025] 4)將濾液B進(jìn)行超濾，超濾壓力為0· IMPa，所用超濾濾膜的截留分子量為5K，得濾 液C ;
[0026] 4)將濾液C進(jìn)行納濾濃縮，濃縮倍數(shù)為1.5,納濾壓力為l.OMPa，所用納濾濾膜的 截留分子量為1〇〇〇,所得濾液為濃縮液；
[0027] 5)將步驟4)所得濃縮液進(jìn)行噴霧干燥，所述噴霧干燥的壓力為I. 5MPa，噴霧干燥 塔內(nèi)熱氣體溫度為300°C，所得干燥固體即為精制泰樂菌素。
[0028] 實(shí)施例2
[0029] 本實(shí)施例的泰樂菌素的精制方法，包括下列步驟：
[0030] 1)取Ikg粗泰樂菌素，加入IOL甲醇，攪拌溶解后，再加入80g活性炭，加熱至 70°C，攪拌進(jìn)行脫色處理，處理時(shí)間為70min，得混合物；
[0031] 2)將混合物進(jìn)行抽濾，所用濾紙為中速定性濾紙(截留顆粒粒徑為11 μ m以上)，得 濾液A ;
[0032] 3)將濾液A進(jìn)行微濾，所用微濾濾膜的孔徑為0. 45 μ m，得濾液B ;
[0033] 4)將濾液B進(jìn)行超濾，超濾壓力為0· 15MPa，所用超濾濾膜的截留分子量為10K，得 濾液C ;
[0034] 4)將濾液C進(jìn)行納濾濃縮，濃縮倍數(shù)為2,納濾壓力為I. 2MPa，所用納濾濾膜的截 留分子量為800,所得濾液為濃縮液；
[0035] 5)將步驟4)所得濃縮液進(jìn)行噴霧干燥，所述噴霧干燥的壓力為2. OMPa，噴霧干燥 塔內(nèi)熱氣體溫度為250°C，所得干燥固體即為精制泰樂菌素。
[0036] 實(shí)施例3
[0037] 本實(shí)施例的泰樂菌素的精制方法，包括下列步驟：
[0038] 1)取Ikg粗泰樂菌素，加入15L甲醇，攪拌溶解后，再加入90g活性炭，加熱至 75°C，攪拌進(jìn)行脫色處理，處理時(shí)間為50min，得混合物；
[0039] 2)將混合物進(jìn)行抽濾，所用濾紙為中速定性濾紙(截留顆粒粒徑為11 μ m以上)，得 濾液A ;
[0040] 3)將濾液A進(jìn)行微濾，所用微濾濾膜的孔徑為0. 22 μ m，得濾液B ;
[0041] 4)將濾液B進(jìn)行超濾，超濾壓力為0. 2MPa，所用超濾濾膜的截留分子量為15K，得 濾液C ;
[0042] 4)將濾液C進(jìn)行納濾濃縮，濃縮倍數(shù)為2. 2,納濾壓力為I. 4MPa，所用納濾濾膜的 截留分子量為600,所得濾液為濃縮液；
[0043] 5)將步驟4)所得濃縮液進(jìn)行噴霧干燥，所述噴霧干燥的壓力為2. 5MPa，噴霧干燥 塔內(nèi)熱氣體溫度為200°C，所得干燥固體即為精制泰樂菌素。
[0044] 實(shí)施例4
[0045] 本實(shí)施例的泰樂菌素的精制方法，包括下列步驟：
[0046] 1)取Ikg粗泰樂菌素，加入20L甲醇，攪拌溶解后，再加入80g活性炭，加熱至 85°C，攪拌進(jìn)行脫色處理，處理時(shí)間為30min，得混合物；
[0047] 2)將混合物進(jìn)行抽濾，所用濾紙為中速定性濾紙(截留顆粒粒徑為11 μ m以上)，得 濾液A ;
[0048] 3)將濾液A進(jìn)行微濾，所用微濾濾膜的孔徑為0. 10 μ m，得濾液B ;
[0049] 4)將濾液B進(jìn)行超濾，超濾壓力為0· 3MPa，所用超濾濾膜的截留分子量為20K，得 濾液C ;
[0050] 4)將濾液C進(jìn)行納濾濃縮，濃縮倍數(shù)為3,納濾壓力為2. OMPa，所用納濾濾膜的截 留分子量為400,所得濾液為濃縮液；
[0051] 5)將步驟4)所得濃縮液進(jìn)行噴霧干燥，所述噴霧干燥的壓力為3. OMPa，噴霧干燥 塔內(nèi)熱氣體溫度為150°C，所得干燥固體即為精制泰樂菌素。
[0052] 實(shí)驗(yàn)例
[0053] 本實(shí)驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例1?4所得精制泰樂菌素進(jìn)行檢測，計(jì)算其收率與純度，結(jié)果如 表1所示。試驗(yàn)方法：分別取實(shí)施例1?4所得精制泰樂菌素進(jìn)行稱重，計(jì)算其收率，并檢 測其純度。
[0054] 其中，采用高效液相色譜（HPLC)檢測泰樂菌素的純度，其具體方法如下：
[0055] 液相條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以2mol/L高氯酸鈉溶液(用Imol/ L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2. 5±0. 1)-乙腈（60 :40)為流動(dòng)相；檢測波長為280nm。理論板 數(shù)按泰樂菌素 A組分峰計(jì)算不低于2000,泰樂菌素 D峰和泰樂菌素 A峰的分離度不得小于 2.0,拖尾因子不得過1.5。
[0056] 測量方法：取樣品與泰樂菌素標(biāo)準(zhǔn)品各30mg，精密稱定，分別置IOOml量瓶中，力口 甲醇IOml溶解，用水稀釋至刻度。分別精密量取20ul，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖至 泰樂菌素 A保留時(shí)間的1. 5倍。泰樂菌素有關(guān)組分的相對(duì)保留時(shí)間依次約為：泰樂菌素 C 為0. 5,泰樂菌素 B為0. 7,泰樂菌素 D為0. 9,泰樂菌素 A為1。按峰面積歸一化法計(jì)算泰 樂菌素的含量(泰樂菌素 A、B、C、D俱為泰樂菌素檢測目標(biāo)物，泰樂菌素含量是指樣品中含 泰樂菌素 A、B、C、D的總和）。
[0057] 表1實(shí)施例1?4所得精制泰樂菌素的收率與純度
[0058]

【權(quán)利要求】
1. 一種泰樂菌素的精制方法，其特征在于：包括下列步驟： 1) 取粗泰樂菌素，加入有機(jī)溶劑進(jìn)行溶解后，再加入活性炭，攪拌進(jìn)行脫色處理，得混 合物； 2) 將混合物進(jìn)行過濾，將所得濾液依次進(jìn)行微濾、超濾、納濾濃縮，得濃縮液； 3) 將步驟2)所得濃縮液進(jìn)行噴霧干燥，即得精制泰樂菌素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰樂菌素的精制方法，其特征在于：所述粗泰樂菌素為泰樂 菌素堿、酒石酸泰樂菌素、磷酸泰樂菌素、乙酰異戊酰泰樂菌素或其酸性鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰樂菌素的精制方法，其特征在于：步驟1)中所述有機(jī)溶劑 為甲醇、乙醇、丁醇或丙酮；有機(jī)溶劑的用量為：每kg粗泰樂菌素加入5?20L有機(jī)溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的泰樂菌素的精制方法，其特征在于：所述溶解為加熱溶 解，加熱溫度為50?65°C，保溫時(shí)間為3h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰樂菌素的精制方法，其特征在于：步驟1)中加入活性炭 后活性炭在體系中的含量為4?10g/L ;所述脫色處理的溫度為55?85°C，時(shí)間為30? 90min〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰樂菌素的精制方法，其特征在于：步驟2)中所述過濾是用 中速定性濾紙進(jìn)行過濾，截留顆粒的粒徑為Ilym以上。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰樂菌素的精制方法，其特征在于：步驟2)中所述微濾的濾 膜孔徑為〇· 22?0· 65 μ m。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰樂菌素的精制方法，其特征在于：步驟2)中所述超濾的壓 力為0· 1?0· 5MPa，超濾濾膜的截留分子量為5?20K。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰樂菌素的精制方法，其特征在于：步驟2)中所述納濾的壓 力為1?2MPa，納濾濾膜的截留分子量為200?1000,濃縮倍數(shù)為1. 5?3。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰樂菌素的精制方法，其特征在于：步驟3)中所述噴霧干 燥的壓力為1. 5?3MPa，噴霧干燥塔內(nèi)熱氣體溫度為150?400°C。
【文檔編號(hào)】C07H1/06GK104211739SQ201310456861
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月29日
【發(fā)明者】張聽盼, 李建正, 陳建暉 申請人:鄭州后羿制藥有限公司