特拉匹韋中間體及其鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了特拉匹韋中間體及其鹽的制備方法。該制備方法包括下述步驟：有機(jī)溶劑中，堿的作用下，將吡嗪-2-甲酰氯和L-環(huán)己基甘氨酸反應(yīng)，即可得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-環(huán)己基甘氨酸鹽；反應(yīng)液的pH值為9～10。該反應(yīng)結(jié)束后，加入酸至溶液pH值為3～4，即可得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-環(huán)己基甘氨酸。吡嗪-2-甲酰氯的制備方法包括：將吡嗪-2-甲酸與氯化亞砜或草酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)，即可。本發(fā)明的N-(吡嗪-2-基羰基)-L-環(huán)己基甘氨酸的制備方法兩步即可完成，且總收率達(dá)到85%以上，與現(xiàn)有方法中的縮合劑相比，原料易得且價(jià)格低廉，在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)大大降低生產(chǎn)成本。
【專利說(shuō)明】特拉匹韋中間體及其鹽的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及特拉匹韋中間體及其鹽的制備方法。

【背景技術(shù)】
[000引特拉匹韋（Telaprevir)是由美國(guó)弗特克斯藥品有限公司（VERTEXPHARMS)研發(fā)的 新型丙型肝炎蛋白酶抑制劑，該藥為口服片劑，與聚己二醇a干擾素和利己韋林聯(lián)用，可 W有效地抑制HCV病毒(丙型肝炎病毒，h巧atitis C virus)的復(fù)制，適用于丙肝I型患 者。其化學(xué)名為（lS，3aR，6a巧-2-[(2巧-2- ({(2巧-2-(環(huán)己基-2-[川比嗦-2-撰基）氨 基]-己醜}氨基）-3, 3-二甲基下醜基]-N-[ (3S)-1-(環(huán)丙基氨基）-1,2-二撰基-3-丙 基]-3,33,4,5,6,63-六氨化-1-護(hù)環(huán)戊[(：]化咯-1-甲醜胺。2011年5月23日尸04批準(zhǔn) 上市，其商品名為Incivek。
[0003] 特拉匹韋是由五個(gè)部分W醜胺鍵連接而成的四膚，專利W02011103932報(bào)道了 N-(化嗦-2-基撰基）環(huán)己基甘氨酸的合成方法。
[0004] 專利W02011103932中描述了 N-(化嗦-2-基撰基）寸-環(huán)己基甘氨酸的合成；L環(huán) 己基甘氨酸醋化得到k環(huán)己基甘氨酸甲醋，k環(huán)己基甘氨酸甲醋在縮合劑B0P (苯并H氮 哇-1-基氧基H (二甲基氨基）磯鐵六氣磯酸鹽)的作用下與化嗦-2-甲酸縮合，去保護(hù)后 得到化合物1，該路線較繁瑣，且卡特縮合劑B0P的價(jià)格較高，其分解產(chǎn)物六甲基磯酸H醜 胺（HMPA)為致癌物，難W除去；它的類似物PyBop (六氣磯酸苯并H哇-1-基-氧基H化咯 焼基）雖不產(chǎn)生該分解產(chǎn)物，但價(jià)格更貴，使成本大大提高。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種N-(批嗪-2-基羰基）-L-環(huán)己基甘氨酸鹽的制備方法，其包括下述步驟：有機(jī) 溶劑中，堿的作用下，將吡嗪-2-甲酰氯和L-環(huán)己基甘氨酸反應(yīng)，即可；反應(yīng)液的pH值為 9 ?10。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的堿為無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿，所述 的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣和碳酸氫鈉中的一種或多種；所述的 有機(jī)堿為三乙胺和/或二乙胺；所述的堿與所述的L-環(huán)己基甘氨酸的摩爾比為（1:1)? (1:1. 2)。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的吡嗪-2-甲酰氯與所述的L-環(huán) 己基甘氨酸的摩爾比為（1:1)?（1. 2:1);所述的反應(yīng)的溫度為10?30°C。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為乙醚、四氫呋喃、丙 酮和1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種，所述的有機(jī)溶劑與所述的L-環(huán)己基甘氨酸的體積質(zhì) 量比為8?10ml/g。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的N-(批嗪-2-基羰基）-L-環(huán)己 基甘氨酸鹽的制備方法包括下述步驟：〇?5°C條件下，將吡嗪-2-甲酰氯與有機(jī)溶劑的混 合溶液滴加到L-環(huán)己基甘氨酸與堿的水溶液的混合溶液中，10?30°C反應(yīng)即可；所述的 L-環(huán)己基甘氨酸與堿的水溶液的混合溶液的pH值為9?10。
6. 如權(quán)利要求1?5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述的吡嗪-2-甲酰氯由 下述方法制得：將吡嗪-2-甲酸與氯化亞砜或草酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)，即可得到吡嗪-2-甲酰 氯；再按權(quán)利要求1?5中任一項(xiàng)所述的制備方法制備N-(批嗪-2-基羰基）-L-環(huán)己基甘 氨酸鹽即可；
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的吡嗪-2-甲酸與所述的氯化亞砜 或草酰氯的摩爾比為（1:5)?（1:10)。
8. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)吡嗪-2-甲酸與氯化亞砜進(jìn)行酰化反 應(yīng)時(shí)，所述的吡嗪-2-甲酰氯的制備方法包括下列步驟：10?30°C條件下，將氯化亞砜滴加 到吡嗪-2-甲酸中，滴加 DMF作為催化劑，70?80°C回流反應(yīng)，即可；當(dāng)吡嗪-2-甲酸與草 酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)時(shí)，所述的吡嗪-2-甲酰氯的制備方法包括下列步驟：10?30°C條件下， 將草酰氯滴加到吡嗪-2-甲酸的二氯甲烷溶液中，滴加 DMF作為催化劑，10?30°C反應(yīng)，即 可。
9. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的?；磻?yīng)的時(shí)間為3?10小時(shí)。
10. -種N-(批嗪-2-基羰基）-L-環(huán)己基甘氨酸的制備方法，其包括下述步驟：如權(quán) 利要求1?5中任一項(xiàng)所述的制備方法的反應(yīng)結(jié)束后，加入酸至溶液pH值為3?4,即可得 到N-(批嗪-2-基羰基）-L-環(huán)己基甘氨酸。
【文檔編號(hào)】C07D241/24GK104513208SQ201310461557
【公開(kāi)日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月30日
【發(fā)明者】薛燕, 王哲烽, 益兵, 王圣利, 韓璐, 時(shí)惠麟 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院