瑞加德松新中間體及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備瑞加德松的新中間體及其制備方法，以及利用這些新中間體制備瑞加德松的方法。本發(fā)明公開了新中間體——通式I的化合物及用肼基腺嘌呤制備該中間體的方法，還公開了制備瑞加德松的方法，包括將式I化合物與通式II的化合物在催化劑作用下生成式III化合物，繼而轉(zhuǎn)換為瑞加德松。本發(fā)明的方法工藝操作簡單，收率高，成本低，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】瑞加德松新中間體及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種腺巧受體激動(dòng)劑瑞加德松的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 瑞加德松（Regadenoson)，化學(xué)名為[[l-[9-[(4S，2R，3R，5時(shí)-3, 4-二輕基-5-(輕 甲基）四氨巧喃-2-基]-6-胺基嘿嶺-2-基]化哇-4-基]-N-甲基駿醜胺，其結(jié)構(gòu)如式 VI所示：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 式I化合物，其結(jié)構(gòu)如下所示：
其中，R1為C1-C4烷氧基或甲胺基，優(yōu)選為乙氧基或甲胺基。
2. -種制備權(quán)利要求1所述式I化合物的方法，包括： (a) 、將式V化合物與式X化合物反應(yīng)，得到式Ia化合物，
其中R1為C1-C4烷氧基，優(yōu)選為乙氧基； (b) 、任選的，將步驟（a)所得式Ia化合物與甲胺反應(yīng)得到式Ib化合物：
其中R1為甲胺基。
3. 式III化合物，其結(jié)構(gòu)如下所示：
其中，R1為C1-C4烷氧基或甲胺基，優(yōu)選為乙氧基或甲胺基；R 2為羥基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為 乙?；虮郊柞；?；優(yōu)選R1為甲胺基且R2為乙酰基。
4. 一種制備式III化合物的方法：
其中，R1為C1-C4烷氧基或甲胺基，優(yōu)選為乙氧基或甲胺基；R 2為羥基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為 乙?；虮郊柞；?；優(yōu)選R1為甲胺基且R2為乙?；騌1為乙氧基且R 2為乙?；? 所述方法包括：將式I化合物與式II化合物在催化劑的存在下反應(yīng)得到式III化合 物： I
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述催化劑選自路易斯酸和N，O-(雙三甲硅基） 乙酰胺的組合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基硅酯或?qū)妆?磺酸。
7. -種制備式VI化合物的方法： 包括：
(i)使式ΠΙ化合物
在非甲胺的堿的存在下，得到如下式Via的化合物：
(ii )如果需要，將步驟（i )得到的式VIa化合物與甲胺反應(yīng)，得到式VI的化合物； 其中，R1為C1-C4烷氧基或甲胺基，優(yōu)選為乙氧基或甲胺基；R 2為羥基保護(hù)基，優(yōu)選為乙 ?；虮郊柞；?；優(yōu)選R1為甲胺基且R2為乙?；?，或R 1為乙氧基且R2為乙酰基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述堿選自甲醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺，或其組合。
9. 一種制備式VI化合物的方法：
包括： 使式ΠΙ化合物與甲胺反應(yīng)得到式VI的化合物：
其中，R1為C1-C4烷氧基或甲胺基，優(yōu)選為乙氧基或甲胺基；R 2為羥基保護(hù)基，優(yōu)選為乙 ?；虮郊柞；?；優(yōu)選R1為甲胺基且R2為乙?；?，或者R1為乙氧基且R 2為乙酰基。
【文檔編號(hào)】C07H19/167GK104513241SQ201310464011
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月30日
【發(fā)明者】柴健, 羅海榮, 顧榮領(lǐng), 曾淑平, 李江, 馬靜 申請(qǐng)人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司