一種頭孢克洛關(guān)鍵中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢克洛關(guān)鍵中間體的合成方法。本發(fā)明以青霉素G鉀鹽為原料,經(jīng)過四步合成了7‐苯乙酰氨基‐3‐羥基‐3‐頭孢環(huán)‐4‐羧酸二苯甲酯,產(chǎn)品純度為98.0%以上,總收率達(dá)77.6%,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明具有原料易得、成本低廉,收率高,同時減少了污水排放量,減輕了對環(huán)境的影響等優(yōu)點。
【專利說明】一種頭孢克洛關(guān)鍵中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物中間體合成【技術(shù)領(lǐng)域】,涉及一種頭孢克洛關(guān)鍵中間體的合成方法,特別涉及一種頭孢克洛關(guān)鍵中間體7 -苯乙酰氨基-3 -羥基-3 -頭孢環(huán)-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢克洛屬第二代口服頭 孢菌素,對多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有很強的殺滅作用。對產(chǎn)青霉素酶金黃色葡萄球菌、A組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和表皮葡萄球菌的活性與頭孢羥氨芐相同,對不產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用較頭孢羥氨芐強2~4倍。對革蘭陰性桿菌包括對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性較頭孢氨芐強,與頭孢羥氨芐相仿,對奇異變形桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的活性較頭孢羥氨芐強。結(jié)構(gòu)如下所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種頭孢克洛關(guān)鍵中間體7 -苯乙酰氨基-3 -羥基-3 -頭孢環(huán)-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法,其特征在于依次包括如下步驟: 步驟(a)以化合物I為原料,經(jīng)過酯化、氧化反應(yīng),得化合物3:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羥基-3 -頭孢環(huán)-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法,其特征在于,步驟(a)所述的酯化反應(yīng)中,反應(yīng)溶劑為鹵代甲烷或鹵代乙烷,優(yōu)選氯代甲烷或氯代乙烷,進(jìn)一步優(yōu)選二氯甲烷;化合物I與二苯甲醇、吡啶和甲基磺酰氯的摩爾比為1:1.0~1.1:2.0~2.2:1.0~1.1 ;反應(yīng)溫度為20~40°C,優(yōu)選溫度為30~350C ;反應(yīng)時間為2~3h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羥基-3 -頭孢環(huán)-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法,其特征在于,步驟(a)氧化反應(yīng)中,化合物I與H2O2的摩爾比為1:1.0~1.1 ;加入的負(fù)載催化劑用量相當(dāng)于化合物I質(zhì)量的5%~10% ;反應(yīng)溫度為20~30°C;反應(yīng)時間為10~15h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的7-苯乙酰氨基-3 -羥基-3 -頭孢環(huán)-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法,其特征在于,步驟(a)氧化反應(yīng)中還加入鎢酸鈉和85%的磷酸作為催化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羥基-3 -頭孢環(huán)-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法,其特征在于,步驟(b)中,反應(yīng)溶劑為苯或甲苯,優(yōu)選甲苯;化合物3與亞磷酸三甲酯的摩爾比為1: 1.0~1.1 ;反應(yīng)溫度為100~110°C,反應(yīng)時間為10~15h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羥基-3 -頭孢環(huán)-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法,其特征在于,步驟(C)臭氧化反應(yīng)中,反應(yīng)溶劑為鹵代烷烴與醇體積比為5:1的混合溶劑,鹵代烷烴優(yōu)選氯代甲烷或氯代乙烷,進(jìn)一步優(yōu)選二氯甲烷,醇優(yōu)選甲醇或乙醇,進(jìn)一步優(yōu)選甲醇;化合物4與亞磷酸三甲酯的摩爾比為1:1.0~1.1 ;反應(yīng)溫度為-20~-40°C,優(yōu)選溫度為-30~-35°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羥基-3 -頭孢環(huán)-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法,其特征在于,步驟(c)烯胺化反應(yīng)中,化合物4與對甲苯磺酰氯和嗎啉的摩爾比為1:1.0~L 1:2.0~2.2 ;反應(yīng)溫度為 O~10°C ;反應(yīng)時間為6~8h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羥基-3 -頭孢環(huán)-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法,其特征在于,步驟(d)溴化反應(yīng)中,反應(yīng)溶劑為鹵代甲烷或鹵代乙烷,優(yōu)選氯代甲烷或氯代乙烷,進(jìn)一步優(yōu)選二氯甲烷;化合物6與溴素和N-甲基嗎啉的摩爾比為1:1.0~1.1: 1.1~1.2,反應(yīng)溫度為-40~-10°C,優(yōu)選溫度為-30~-20°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羥基-3 -頭孢環(huán)-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法,其特征在于,步驟(d)關(guān)環(huán)反應(yīng)中,所述的酸性條件為乙酸水溶液,滴加乙酸水溶液使反應(yīng)液的PH=0.60~0.80 ;反應(yīng)溫度為10~30°C,反應(yīng)時間為10~15h。
【文檔編號】C07D501/59GK103497206SQ201310468576
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月9日
【發(fā)明者】劉悉承, 徐波, 伊正革, 邱國華 申請人:鹽城開元醫(yī)藥化工有限公司