制備纈沙坦的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備纈沙坦的方法。該方法包括以下步驟，a.L-纈氨酸、芐醇和對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)，合成L-纈氨酸芐酯；b.三正丁基氯化錫和疊氮鈉反應(yīng)，得到三正丁基疊氮化錫；c.合成出溴甲基聯(lián)苯四氮唑錫配合物；d.將溴甲基聯(lián)苯四氮唑錫配合物和L-纈氨酸芐酯反應(yīng)，得到(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基錫-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-纈氨酸芐酯；e.將(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基錫-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-纈氨酸芐酯和正戊酰氯反應(yīng)得到(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基錫-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-纈氨酸芐酯；f.進(jìn)行去保護(hù)基反應(yīng)和水解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物纈沙坦。本發(fā)明方法原料易得、成本低、成品的化學(xué)純度和光學(xué)純度高、收率高。
【專利說明】制備纈沙坦的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備纈沙坦的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素II (ATI)受體提起拮抗劑，它選擇性地作用于ATl受體亞型，阻斷Ang II與ATl受體的結(jié)合(其特異性拮抗ATl受體的作用大于AT2受體約20，000倍)，從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。其化學(xué)名稱(S)-N-正戊?；?N-[[2’ -(1H-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]_纈氨酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如IX所示。
[0003]目前已知報(bào)道的纈沙坦合成方法有如下專利:US5399578，CNl317485，W004/026847, W005/049586, CN1844110, US0281801, CN102617498, CN102417486。
[0004]US5399578最先報(bào)道了纈沙坦的合成方法，此路線是以2’ -氰基_4_甲酰基聯(lián)苯為原料，與被保護(hù)的L-纈氨酸芐酯的對(duì)甲苯磺酸鹽經(jīng)還原胺化反應(yīng)，正戊?；磻?yīng)，合成四氮唑反應(yīng)，去保護(hù)得到纈沙坦。最后一步用催化氫化脫去芐基保護(hù)基，操作步驟復(fù)雜，而且催化劑較昂貴，提高了成本。
[0005]CN1317485對(duì)四氮唑合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，采用疊氮化鈉為原料，添加端羥基被硅烷化的聚乙二醇為催化劑，但此法疊氮化鈉仍然危險(xiǎn)。
[0006]W004/026847以四氮 唑被保護(hù)過的2’-四氮唑基_4_甲?；?lián)苯為原料，與L-纈氨酸或其衍生物縮合生成席夫堿，再經(jīng)催化氫化或金屬氫化物還原，得到仲胺，再與正戊酰氯?；玫阶罱K產(chǎn)品纈沙坦。該方法盡管沒有可能發(fā)生消旋的步驟，但采用催化氧化或金屬氧化物還原席夫堿成本高，操作麻煩。
[0007]W005/049586對(duì)纈沙坦的合成進(jìn)行了優(yōu)化，不再制成芐酯保護(hù)氨基的羧酸，而改制成甲酯，并直接用被保護(hù)過的2’-四氮唑基-4-溴甲基聯(lián)苯為原料。其路線的缺點(diǎn)主要有:去四氮唑保護(hù)基和酯基的水解分兩步，總收率為50% ;最后堿性條件下水解酯時(shí)會(huì)發(fā)生一定的消旋，使最后高光純的纈沙坦收率降低。
[0008]CN1844110也對(duì)纈沙坦合成方法進(jìn)行了優(yōu)化，具體是用保護(hù)后的2’ -四氮唑基-4-溴甲基聯(lián)苯和羧基被酯化保護(hù)的L-纈氨酸或其鹽為原料，在縛酸劑存在下合成四氮唑保護(hù)的中間體；然后中間體再在無機(jī)酸的條件下脫去保護(hù)基，最后進(jìn)行正戊酰化得到纈沙坦。該路線缺點(diǎn)是:中間體在無機(jī)酸環(huán)境中脫去酯基保護(hù)時(shí)，由于酯的水解在酸性條件下是可逆反應(yīng)，因此轉(zhuǎn)化率不高，其專利描述酸脫酯基保護(hù)的收率為71%左右。另外，此專利中的酸化步驟所用縛酸劑為毒性大，成本高的吡啶。
[0009]US0281801中報(bào)道合成路線是用4_溴甲基_2’_氰基聯(lián)苯與纈氨酸甲酯的甲苯磺酸鹽發(fā)生胺化反應(yīng)，甲苯和水作為混合溶劑，四丁基溴化銨作用下，在50°C下，反應(yīng)25h，生成N-(2’_氰基聯(lián)苯-4-亞甲基)纈氨酸甲酯；對(duì)1(2’_氰基聯(lián)苯-4-亞甲基)纈氨酸甲酯用鹽酸酸化得到其鹽酸鹽，再加入NaHC03的甲苯溶液，轉(zhuǎn)化為游離堿形式；將處理后的N_(2’ -氰基聯(lián)苯-4-亞甲基)纈氨酸甲酯與正戊酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，甲苯作為溶劑，二異丙基乙胺的作用下，在20°C下，反應(yīng)30min，生成N-正戊?；?N-(2’ -氰基聯(lián)苯_4_亞甲基)_纈氨酸甲酯；再與三丁基疊氮化錫發(fā)生四氮唑反應(yīng)，生成纈沙坦甲酯；最后脫保護(hù)基團(tuán)制得纈沙坦。該合成路線步驟短，產(chǎn)物收率較高，較適合于工業(yè)生產(chǎn)。但在合成N-正戊?；?N-(2’ -氰基聯(lián)苯-4-亞甲基)-纈氨酸甲酯的過程中，使用了高沸點(diǎn)的甲苯作為溶劑，需要在較高的溫度下反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率降低，提純過程更加麻煩；在合成纈沙坦甲酯的過程中使用了二異丙基乙胺，會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的生成。
[0010]CN102617498以L-纈氨酸為原料，直接與芐醇反應(yīng)，生成L-纈氨酸芐酯，再與BBTT縮合，得到^[[2’-0’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1·-二苯基)]-甲基]-L-纈氨酸芐酯，然后與正戊酰氯發(fā)生酰化反應(yīng)得到N-(1-氧戊基)-N-[[2’ - (N’ -三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，I’ - 二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸芐酯，最后在酸性條件下將芐酯水解成羧酸同時(shí)脫去四氮唑環(huán)的保護(hù)基，得纈沙坦。該方法采用外購的BBTT作為原材料，成本高，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011]CN102417486公開了一種纈沙坦的合成方法，首先將4’ -溴甲基-2-氰基聯(lián)苯與L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽通過偶聯(lián)反應(yīng)生成N-(2’ -氰基聯(lián)苯-4-亞甲基)-L-纈氨酸甲酯或其鹽酸鹽，然后與正戊酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)生成N-(2’ -氰基聯(lián)苯-4-亞甲基)-N-正戊?；?L-纈氨酸甲酯，最后在氯化鋅和疊氮化鈉的體系中發(fā)生疊氮化反應(yīng)生成纈沙坦甲酯，粗產(chǎn)品在堿性條件下進(jìn)行水解即得目標(biāo)產(chǎn)物。該方法合成四氮唑的反應(yīng)副產(chǎn)品較多，難于提純，對(duì)整體產(chǎn)率影響較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種原料易得、成本低、反應(yīng)條件溫和、催化劑可回收使用、成品的化學(xué)純度和光學(xué)純度高、收率高的制備纈沙坦的方法。
[0013]本發(fā)明制備纈沙坦的方法包括以下步驟:
[0014]a.將L-纈氨酸(I )、芐醇和對(duì)甲苯磺酸在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到的產(chǎn)物用NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值，最終合成出L-纈氨酸芐酯(II );
[0015].
【權(quán)利要求】
1.一種制備纈沙坦的方法，其特征在于:包括以下步驟， a.將L-纈氨酸、芐醇和對(duì)甲苯磺酸在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到的產(chǎn)物用NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值，最終合成出L-纈氨酸芐酯； b.將三正丁基氯化錫和疊氮鈉的水溶液進(jìn)行反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度，產(chǎn)物用有機(jī)溶劑萃取，得到產(chǎn)物三正丁基疊氮化錫； c.將沙坦聯(lián)苯和三正丁基疊氮化錫反應(yīng)，得到甲基聯(lián)苯四氮唑錫配合物，將甲基聯(lián)苯四氮唑錫配合物和N-溴代丁二酰亞胺在四氯化碳溶液中反應(yīng)，合成出溴甲基聯(lián)苯四氮唑錫配合物； d.將溴甲基聯(lián)苯四氮唑錫配合物和L-纈氨酸芐酯在二甲苯中進(jìn)行反應(yīng)，得到(S)-N-[[2’ - (N’ -三正丁基錫-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-纈氨酸芐酯； e.將(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基錫-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]_纈氨酸芐酯和正戊酰氯在縛酸劑存在下，在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到(S)-N-正戊?；?N-[[2’ -(N’ -三正丁基錫-5-四唑基)-4- 二苯基]甲基]-纈氨酸芐酯； f.將(S)-N-正戊?；?N-[[2’-(N’-三正丁基錫-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-纈氨酸芐酯先后進(jìn)行去保護(hù)基反應(yīng)和水解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物纈沙坦，化學(xué)名稱(S) -N-正戊?；?N-[[2’ -(1H-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-纈氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于:步驟a中，芐醇與L-纈氨酸的摩爾比值大于3，對(duì)甲苯磺酸與L-纈氨酸的摩爾比值大于I，所用的有機(jī)溶劑為甲基異丁基酮或甲苯。`
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于:步驟b中，控制的反應(yīng)溫度在o°c以下，所用萃取溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于:步驟c中，沙坦聯(lián)苯與三正丁基疊氮化錫的摩爾比為1:2，所用有機(jī)溶劑為二甲苯，溫度為溶劑回流溫度，反應(yīng)時(shí)間控制在20~30小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于:步驟e中，所用縛酸劑為氫氧化鈉，縛酸劑與(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基錫-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-纈氨酸芐酯的摩爾比為I~2:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于:步驟f中，(S)-N-正戊酰基-N- [ [2 ’ - (N’ -三正丁基錫-5-四唑基)-4- 二苯基]甲基]-纈氨酸芐酯在去四唑基團(tuán)上的保護(hù)基反應(yīng)中，所用有機(jī)溶劑為甲醇，所用無機(jī)溶劑為濃鹽酸，溫度為甲醇回流溫度，時(shí)間為2~3小時(shí)；進(jìn)行水解去芐基保護(hù)基反應(yīng)中，溶劑為水，溫度60~70°C，時(shí)間為2~4小時(shí)，萃取溶劑為己烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備纈沙坦的方法，其特征在于:所述方法還包括纈沙坦的精制步驟，具體為:對(duì)步驟f所得纈沙坦進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、甲基異丁基酮和二氯甲烷的任意一種溶劑，或乙酸乙酯、甲基異丁基酮和二氯甲烷的任意一種溶劑與正己烷和石油醚中任意一種溶劑的混合溶劑。
【文檔編號(hào)】C07D257/04GK103554047SQ201310472648
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月11日
【發(fā)明者】韓光范, 王國喜, 陳立莊, 邢正, 王仲夏 申請(qǐng)人:鎮(zhèn)江市高等專科學(xué)校