一種拉唑類藥物中間體氯甲基吡啶衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種拉唑類藥物中間體氯甲基吡啶衍生物的合成方法，以化合物1——2,3-二甲基吡啶為起始原料，經(jīng)過氧化、硝化、取代、醇化、氯甲基化制備而成。氧化反應(yīng)采用了雙氧水-冰乙酸體系的同時(shí)，使用了濃H2SO4作催化劑；硝化反應(yīng)完成后的混酸溶液使用弱堿性的Na2CO3中和；取代反應(yīng)中，溶劑用乙腈代替二甲亞砜，并采用最后加入硝基原料的加料順序；重排反應(yīng)采用邊反應(yīng)邊蒸去副產(chǎn)物乙酸和堿式水解的工藝；氯甲基化反應(yīng)中，反應(yīng)采用-10~10℃的較低溫度。本發(fā)明方法通過優(yōu)化現(xiàn)有的反應(yīng)條件與工藝，反應(yīng)效率及總產(chǎn)率高，溶劑回收率高，更加經(jīng)濟(jì)環(huán)保地合成出系列目標(biāo)產(chǎn)物。
【專利說明】—種拉唑類藥物中間體氯甲基吡啶衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域，具體涉及蘭索拉唑關(guān)鍵中間體氯甲基吡啶衍生物的合成方法。
【背景技術(shù)】 [0002]蘭索拉唑(Lansoprazole)是由日本武田公司開發(fā)上市的第二代質(zhì)子泵抑制劑，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎。2_氯甲基_4_(2，2, 2_二氟乙氧基)_3_甲基吡啶鹽酸鹽是合成蘭索拉唑的關(guān)鍵中間體，其合成路線一般是使用2，3-二甲基吡啶為原料，經(jīng)過氧化、硝化、取代、重排、水解和氯甲基化，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物。此路線對(duì)其他吡啶系列衍生物也適用，但是具體合成條件由于各物質(zhì)性質(zhì)不同必然會(huì)稍有不同。雖然此類化合物的相關(guān)報(bào)道很多，但用于生產(chǎn)的合成工藝仍有很大的改進(jìn)空間。如歐洲專利EP0174726 Al報(bào)道了一系列吡啶衍生物的合成方法，但是沒有優(yōu)化最佳的合成條件和參數(shù)，部分反應(yīng)需長(zhǎng)達(dá)數(shù)天才能反應(yīng)完全。
[0003]有關(guān)氧化反應(yīng)的報(bào)道中，美國(guó)專利US4544750公開采用了 HAc/H202體系進(jìn)行氧化，溫度為4(T60°C時(shí)滴加雙氧水,再升溫至90°C反應(yīng)過夜,并采用兩次滴加雙氧水方法,其產(chǎn)率為94%;徐寶財(cái)?shù)?精細(xì)化工，2007，24 (7):681-683)報(bào)道并詳細(xì)比較了間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸和雙氧水三種氧化劑氧化制備化合物2的優(yōu)缺點(diǎn)，得到過氧化氫為最佳氧化劑的結(jié)論，并確定了摩爾比為1:1.5、反應(yīng)時(shí)間為25 h、回流溫度為85°C的最佳反應(yīng)條件。這些報(bào)道中反應(yīng)時(shí)間均很長(zhǎng)。
[0004]有關(guān)硝化反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道中，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道幾乎都是采用濃硫酸為溶劑，加入濃硫酸與濃硝酸配成的混酸，在7(T90°C下反應(yīng)，再經(jīng)過氫氧化鈉中和、萃取、重結(jié)晶得到化合物3，但是使用氫氧化鈉進(jìn)行中和時(shí)反應(yīng)過于劇烈，快速放熱，從而容易造成產(chǎn)物熱變性。
[0005]有關(guān)取代反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道中，PCT 2006074952公開了使用叔丁醇鉀為堿，PdCl2S催化劑，83~88°C下反應(yīng)一段時(shí)間，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)至弱酸性，制備出化合物4，此方法不但步驟繁瑣，而且PdCl2價(jià)格昂貴且不易回收；徐麗麗(化學(xué)生產(chǎn)與技術(shù)，2010，17 (4):17-19)報(bào)道了采用碳酸鉀為堿，用二甲亞砜為溶劑，加入三氟乙醇制備化合物4，反應(yīng)速度快，步驟簡(jiǎn)單，但高沸點(diǎn)溶劑二甲亞砜的使用增加了反應(yīng)后處理的難度與能耗，而且得到的產(chǎn)物顏色與質(zhì)量均不理想；歐洲專利EP 0297783A2采用乙腈作溶劑、碳酸鉀作堿，并應(yīng)用多種相轉(zhuǎn)移催化劑，得到了很好的效果，但是此專利采取先加入硝基原料后加碳酸鉀的工藝，如此加料順序會(huì)在加入碳酸鉀后急劇放熱，從而在放大生產(chǎn)時(shí)導(dǎo)致原料3的高溫變性以及生產(chǎn)設(shè)備爆炸等安全事故。
[0006]有關(guān)醇化反應(yīng)，現(xiàn)有的方法(如V.Boekhelheide, ff.J.Linn, J.Am.Chem.Soc., 1954，76，1286.)都是在乙酸酐中，或以濃H2SO4為催化劑，于9(Tl05°C下反應(yīng)一段時(shí)間，再通過加入稀鹽酸水解，得到產(chǎn)物5。但是隨著重排反應(yīng)的進(jìn)行，乙酸酐濃度變稀，反應(yīng)越來越慢甚至不徹底；酸式水解有可逆性，且部分副產(chǎn)物不易除去，影響產(chǎn)物的純度。
[0007]在進(jìn)一步的氯甲基化反應(yīng)中，US 4628098和US 6423846 BI等均公開報(bào)道了在室溫條件下，向化合物5的氯仿溶液中滴加SOCl2，室溫反應(yīng)2~3 h，但實(shí)際上在此條件下制備化合物6，會(huì)有很多副產(chǎn)物生成，從而導(dǎo)致氯甲基化產(chǎn)物純度和收率均大大降低。
[0008]上述氧化物2、3、4、5、6的結(jié)構(gòu)式分別為:
【權(quán)利要求】
1.一種拉唑類藥物中間體氯甲基吡啶衍生物的合成方法，以化合物I——2，3-二甲基吡啶為起始原料，經(jīng)過氧化、硝化、取代、醇化、氯甲基化制備而成，其特征在于各反應(yīng)原料、工藝和條件為: (1)氧化:將化合物I在攪拌條件下加入一定量的冰乙酸和催化量的濃硫酸，加熱至`8(Tl 10°C之間，逐滴加入質(zhì)量濃度為30土2%的H2O2，保溫反應(yīng)直至TLC檢測(cè)反應(yīng)轉(zhuǎn)化完全，加還原劑分解多余的H2O2，用淀粉碘化鉀試紙檢測(cè)至不再呈藍(lán)色來判斷還原劑用量，減壓蒸餾除去乙酸和水，得化合物2——2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物；所述冰乙酸體積是化合物I體積的2~4倍，所述雙氧水用量是化合物I物質(zhì)的量的1.25^1.75倍；所述濃硫酸用量為化合物I質(zhì)量的3~5% ； (2)硝化:冰水浴下，向化合物2中加入適量濃H2SO4，攪拌并升溫至8(T90°C，緩慢滴加由質(zhì)量濃度為98%的濃H2SO4和質(zhì)量濃度為63飛7%的濃HNO3配成的混酸，堿液吸收尾氣，保溫反應(yīng)直至TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束；將反應(yīng)液冷卻后倒入碎冰，用Na2CO3過飽和溶液中和至PH = 8~10，有黃色固體析出，氯仿萃取，干燥、過濾、旋干，得黃色固體，用少量乙醇重結(jié)晶，得到高純度的化合物3——4-硝基-2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物；所述的混酸中濃H2S04、濃HNO3的體積比為2.8^3.3:1; (3)取代:當(dāng)R= _013或-CH2CF3W，反應(yīng)器中加入相應(yīng)醇、乙腈、水、碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑，待放熱完全，再加入化合物3，攪拌并回流反應(yīng)6~8 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，將反應(yīng)液冷卻至-2°C飛。C左右，過濾除去無機(jī)鹽，濾液濃縮，濃縮物加入少量水并用甲苯萃取，萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥、蒸干得化合物4;當(dāng)R = -CH2CH3時(shí)，相應(yīng)醇中加入切碎的金屬鈉(I當(dāng)量)，鈉塊完全溶解后加入相轉(zhuǎn)移催化劑，隨后慢慢滴加化合物3 (I當(dāng)量)的乙醇溶液，`6(T80°C反應(yīng)2.5~3.5 h，檢測(cè)原料轉(zhuǎn)化完全，冷卻至_2°C~5°C，過濾除去析出的無機(jī)鹽，盡量蒸除溶劑，用二氯甲烷或乙酸乙酯溶解，再次過濾去無機(jī)鹽，濾液用無水硫酸鈉干燥、蒸干得化合物4 ;所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨或三辛基甲基氯化銨等季銨鹽類，優(yōu)選為四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨等季銨鹽類；所述相轉(zhuǎn)移催化劑用量是化合物3的0.05^1%當(dāng)量；所述化合物4的結(jié)構(gòu)式為:
2.如權(quán)利要求1所述的一種拉唑類藥物中間體氯甲基吡啶衍生物的合成方法，其特征在于:在氧化階段，所述冰乙酸體積是化合物I體積的2.5-3倍，所述雙氧水用量是化合物I物質(zhì)的量的1.25^1.75倍，所述濃硫酸用量為化合物I質(zhì)量的3~5% ;在硝化階段，所述的混酸中濃H2SO4、濃HNO3的體積比為2.8^3.3:1，反應(yīng)完畢混酸用碳酸鈉中和。
3.如權(quán)利要求1所述的一種拉唑類藥物中間體氯甲基吡啶衍生物的合成方法，其特征在于:在取代階段，加料順序?yàn)樽詈蠹尤朐?，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨等季銨鹽類；在氯甲基化階段，反應(yīng)溫度為-1(T10°C。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的一種拉唑類藥物中間體氯甲基吡啶衍生物的合成方法，其特征在于:在氧化階段使用催化劑濃硫酸的量為化合物I質(zhì)量的3-5% ;在硝化階段，濃H2SO4與濃HNO 3的體積配比為3:1 ;在取代階段相轉(zhuǎn)移催化劑用量是化合物3的0.05%當(dāng)量；在醇化階段，NaOH稀溶液的用量為化合物4的3當(dāng)量，質(zhì)量濃度為12%，水解反應(yīng)的溫度為60°C ;氯甲基化反應(yīng)溫度為0°C。
【文檔編號(hào)】C07D213/68GK103539728SQ201310476334
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月14日
【發(fā)明者】王紅明, 張千峰, 范芳芳, 夏佳美, 陸媛, 王蘇東 申請(qǐng)人:安徽國(guó)星生物化學(xué)有限公司