用于抗變異流感病毒的新型環(huán)烷胺類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物，其中，n獨立選自0，1；R1選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、咪唑基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳并雜環(huán)基；R2、R3獨立選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、脒基、胍基、胍脒基、咪唑基、2-噻吩、3-噻吩、呋喃、酰基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳并雜環(huán)基、芳硫基、芳硫基烷基。該化合物通過阻斷M2離子通道進而抑制病毒的復(fù)制，從而抑制細胞病變的發(fā)生和細胞死亡。
【專利說明】用于抗變異流感病毒的新型環(huán)烷胺類化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種用于抗變異流感病毒的新型環(huán)烷胺類化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]流行性感冒(以下簡稱流感)是一種嚴重危害人類健康的急性呼吸道傳染病，由流感病毒引發(fā)，具有高患病率、流行廣泛、傳播迅速的特點。歷史上曾發(fā)生過多次世界范圍的流感大流行，其中以1918年的西班牙流感流行最為嚴重，有2000多萬人被流感奪去了生命。2009年，由墨西哥爆發(fā)的“豬流感”目前正嚴重威脅全球人類的生命，給人類生命及社會經(jīng)濟帶來極大的損失。
[0003]目前預(yù)防和治療流感的主要手段是M2離子通道蛋白抑制劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑和流感疫苗(John Beigel, Mike Bray.Antiviral Research.2008, 78, 91 102),研究中的抗流感病毒手段有反義寡核苷酸、核酶和脫氧核酶抑制流感病毒復(fù)制或RNA表達等(Christopher F.Basler.1nfectious Disorders-Drug Targets.2007，7，282-293)。目前臨床上只有兩類抗流感病毒藥物可供選擇(Erik De Clercq.Nat Rev DrugDiscov.2006, 5(12):1015-25):M2離子通道蛋白抑制劑，包括金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(rimantadine);和神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑,包括奧司他韋(oseltamivir)和扎那米韋(zanamivir)。
[0004]M2抑制劑類藥物以流感病毒基質(zhì)蛋白M2為作用靶點，通過阻斷質(zhì)子通道來抑制流感病毒的復(fù)制(Lawrence H.Pinto, and Robert A.Lamb.J BiolChem.2006，281(14):8997-9000)，抑制病毒的脫殼和核酸釋放，從而起到抑制病毒復(fù)制和繁殖的作用，進而達到抗流感病毒的目的。目前市面上僅有的兩個藥物都是金剛烷胺衍生物，其中，金剛烷胺在1966年被FDA批準在美國上市(束梅英，等.中國醫(yī)藥情報，2000, 6，6:39-40)，用于治療A型流感病毒性感染。金剛乙胺由Roche公司研發(fā)，1987年被批準上市，金剛乙胺口服制劑的藥效比金剛烷胺強4~6倍。這兩個藥物的主要優(yōu)點是價格低廉、口服生物利用度高，可以明顯減輕A型流感的癥狀，且金剛乙胺在兒童中的耐受性較好。 [0005]但是，該類藥物存在以下明顯缺點(Schnell JR, Chou JJ.Nature.2008，451 (7178):591-5): (1)對B型流感病毒無效；(2)存在明顯副作用，引起明顯的胃腸道不良反應(yīng)；產(chǎn)生中樞神經(jīng)毒副作用，主要表現(xiàn)為失眠、注意力分散和神經(jīng)質(zhì)；(3)治療過程中易產(chǎn)生耐藥株。盡管從這兩個單一骨架的藥物上市至今已過去了幾十年，但并沒有任何新型結(jié)構(gòu)的藥物出現(xiàn)，研究中的藥物絕大部分抑制劑仍以金剛烷作為骨架，因此急需尋找新型結(jié)構(gòu)的抑制劑。本發(fā)明首次鑒定出一個新型的抑制劑，研發(fā)出新型的抗變異流感病毒的苗頭化合物，為解決部分上述的缺點提供了可能。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]基于此，本發(fā)明的目的是提供一種用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物。
[0007]具體的技術(shù)方案如下:
[0008]具有式I結(jié)構(gòu)的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.具有式I結(jié)構(gòu)的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物，其特征在于，該化合物具有如下通式結(jié)構(gòu):

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物，其特征在于，該化合物具有如下通式結(jié)構(gòu):
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物，其特征在于，該化合物具有如下通式結(jié)構(gòu):
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物，其特征在于，該化合物具有如下通式結(jié)構(gòu):
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物，其特征在于，所述Rp R2獨立選自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、或叔丁基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物，其特征在于，所述環(huán)烷胺類化合物為:(11?，21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-((5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(1民21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-((5-環(huán)丙基-1!1-4-咪唑基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR, 2R, 3R, 5S)-2, 6，6-三甲基-N-((3-甲基-1H-4-吡唑基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S) -2, 6，6-三甲基-N-((2乙基-5-甲基一1H-4-咪唑基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2, 6，6-三甲基-N-((3-噻吩基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2, 6，6-三甲基-N-((2-噻吩基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR, 2R, 3R, 5S)-2, 6，6-三甲基-N_((5_ 甲基-2-噻吩基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(1尺，21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-((3-甲基-2-噻吩基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(1尺，21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-((2-呋喃基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2, 6，6-三甲基-N_((3_ 呋喃基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚^-3-K、(lR，2R，3R，5S)-N-(2- (5-乙基噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(2-(5-(叔丁基)噻吩基)甲基)_2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-(2-(5-(甲硫基)噻吩基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(1R，2R，3R，5S)-N_( (2-苯并噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(卟，2!?，31?，55)4-(5-[2，2’-連噻吩]基)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-(2-(5-苯基噻吩基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(1尺，21?，31?，55)4-(2-(4，5-二甲基噻吩)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(1民21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-(2-(4-甲基噻吩基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、`(lR，2R，3R，5S)-N-(2-(4-乙基噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚燒-3-胺、(IR, 2R, 3R, 5S) -2, 6, 6- 二甲基-N- (2- (4-乙烯基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(2-(4-環(huán)丙級噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(2-(4-異丙基噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(5-[3，3’-聯(lián)噻吩]-基)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-(2-(4-苯基噻吩基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(2-(5-溴-4-甲基噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2，6，6-三甲基-N-(2-噻吩[3，2-并]噻吩基甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(2-(4-乙基噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(2-(3-環(huán)丙基噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(lR，2R，3R，5S)-N-(2-(5-溴噻吩基)甲基)_2，6，6_ 三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(lR，2R，3R，5S)-N-(2-(4-(( 二甲氨基)甲基)噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(lR，2R，3R，5S)-N-(2-(3氟噻吩基)甲基)-2，6，6_ 三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2，6，6-三甲基-N-(2-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩基)甲基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR, 2R, 3R, 5S)_N_(2_(4，5-二溴噻吩基)甲基)_2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR, 2R, 3R, 5S)-N-(2-(4-噻吩)甲基)-2，6，6_三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(1尺，21?，31?，55)4-(2-(3-溴噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(1尺，21?，31?，55)4-(2-(3-環(huán)己基噻吩基)甲基)_2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(lR，2R，3R，5S)-N-(2-(4-甲氧基噻吩基)甲基)_2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺、(lR，2R，3R，5S)-N-(2-(4-乙氧基噻吩基)甲基)_2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-3-胺。
8.權(quán)利要求1-7任一項所述的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和治療抗變異流感病毒藥物中的應(yīng)用。
9.一種用于預(yù)防和治療抗變異流感病毒的藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1-7任一項所述的用于抗變異 流感病毒的環(huán)烷胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
【文檔編號】C07D333/32GK103772288SQ201310499915
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2013年10月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月23日
【發(fā)明者】胡文輝, 趙昕, 曾少高, 崔巍 申請人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院