鹽酸多佐胺中間體的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及治療青光眼用藥鹽酸多佐胺的中間體Ia(4-乙氨基-5，6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)和Ib(4-乙氨基-5，6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)的合成方法。Ia和Ib分別由IIa(4-乙酰氨基-5，6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)和IIb((4S，6S)-4-乙酰氨基-5，6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)在硼氫化鈉與碘的存在下，在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，還原乙酰胺基為乙胺基的方式合成制得，該方法與與已公開(kāi)的方法比較，高產(chǎn)率，革除了劇毒原料，反應(yīng)條件比較溫和，后處理沒(méi)有劇烈的放熱或者劇烈放出氣體，減少了操作的危險(xiǎn)性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】鹽酸多佐胺中間體的合成方法【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，具體涉及治療青光眼用藥鹽酸多佐胺的中間體的合成方法?！颈尘凹夹g(shù)】[0002]鹽酸多佐胺，化學(xué)名為(4S,6S)_4_乙氛基-5,6_ 二氧_6_甲基-4H-喔吩并[2, 3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7- 二氧化物鹽酸鹽，具有下式:[0003]
【權(quán)利要求】
1.式la、lb、所示的對(duì)映體混合物或者單一對(duì)映體化合物的合成方法:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:硼氫化鈉與碘的用量為1.5: I~3: I (摩爾量比)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于:硼氫化鈉與碘的用量為2: 1(摩爾量比)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:反應(yīng)后處理的方法為，先用酮類(lèi)或醇類(lèi)試劑淬滅反應(yīng)，然后用酸破壞N-B鍵合產(chǎn)物，接著用堿調(diào)節(jié)pH值6-8后萃取。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于:酮類(lèi)選自丙酮，醇類(lèi)選自甲醇或乙醇，酸選自硫酸或鹽酸，堿選自氫氧化鈉溶液或碳酸氫鈉溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于:1a、Ib的合成方法為: Ia的制備:將化合物Ila、硼氫化鈉、溶劑中加入到反應(yīng)器中，攪拌，然后將碘溶于反應(yīng)溶劑中，在低溫下滴加到反應(yīng)中，滴加時(shí)反應(yīng)溫度控制在低于I (TC，TLC或HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)直到化合物IIa反應(yīng)完全，加入酮類(lèi)或醇類(lèi)溶劑攪拌半小時(shí)淬滅反應(yīng)，加入酸，攪拌2~4小時(shí)，常壓蒸懼，冷卻到室溫，堿調(diào)節(jié)pH值6-8，用乙酸乙酯萃取，濃縮，得到Ia ; Ib的制備工藝同la。
【文檔編號(hào)】C07D495/04GK103497202SQ201310502449
【公開(kāi)日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2013年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月23日
【發(fā)明者】翁飛, 郭亞兵, 楊波, 耿海明, 陳國(guó)華, 喬春蓮 申請(qǐng)人:武漢武藥科技有限公司