2-取代-3-芳基甲酮-6-（5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡唑）苯并呋喃化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡唑)苯并呋喃化合物；所述2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡唑)苯并呋喃化合物結(jié)構(gòu)式為：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以3-甲酮取代基苯并呋喃為芳環(huán)中心，在苯并呋喃的6位引入(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基，得到新型的化合物，并建立和優(yōu)化化合物的制備方法，并對(duì)制備的新型化合物進(jìn)行抑菌篩選實(shí)驗(yàn)，通過初步體外抑菌試驗(yàn)確認(rèn)所制備的部分新化合物具有優(yōu)秀廣譜的抑菌活性，可以用于制備新型抑菌藥物。
【專利說明】2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡
唑)苯并呋喃化合物
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01110292388.3，申請(qǐng)日為2011.9.29，發(fā)明名稱為《3-甲酮-6-取代苯并呋喃類化合物及其制備方法和用途》的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及藥物和化工領(lǐng)域的化合物及其制備和應(yīng)用方法，具體涉及一種2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡唑)苯并呋喃化合物。
【背景技術(shù)】
[0003]近年來，由大量耐藥菌株誘發(fā)的感染已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的一個(gè)醫(yī)學(xué)難題，對(duì)甲氧西林耐受的金黃色葡萄球菌是其中重要的一類。由于臨床上使用的大部分抗菌藥具有嚴(yán)重的毒副作用，因此研發(fā)具有安全高效的抗菌化合物成為藥物化學(xué)家的一個(gè)重要研究方向。
[0004]苯并呋喃類衍生物是一類重要的雜環(huán)化合物，具有非常廣泛的生物作用，如抗菌，抗腫瘤，抗炎等。大量的研究發(fā)現(xiàn)，在苯并呋喃環(huán)的3位引入甲酮基鏈取代基對(duì)該類化合物的抑菌活性具有重要的影響。如Xizhen Jiang等人在《European Journal of MedicinalChemistry〉〉第 46 期 3526 頁上發(fā)表了〈〈Synthesis and antimicrobial evaluation of newbenzofuran derivatives》為題的文章。他們?cè)O(shè)計(jì)了一類新型的3_甲酮取代苯并呋喃類衍生物(結(jié)構(gòu)式如圖1所示)，該類化合物對(duì)大腸桿菌、枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金色葡萄球菌具有優(yōu)秀的廣譜的抑菌活性，其MIC值在0.39~3.12ug/mL之間。
[0005]進(jìn)一步檢索發(fā)現(xiàn)，WeiZhang 等人在《European Journal of MedicinalChemistry〉〉上發(fā)表了 ((Design, synthesis and antimicrobial activity of chiral2_(substituted-hydroxyl)-3-(benzo [d]oxazol-5-yl)propanoic acid derivatives)) 一文中提到了一類α-手性取代的丙酸類化合物(結(jié)構(gòu)式如圖2所示)，該類化合物對(duì)大腸桿菌、枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金色葡萄球菌同樣具有優(yōu)秀的廣譜的抑菌活性，其MIC值在1.56-6.25ug/mL之間。根據(jù)以上文獻(xiàn)調(diào)研，我們?cè)O(shè)計(jì)一類新型的苯并呋喃化合物，將疏水性的(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基鏈引入到苯并呋喃環(huán)的6位，用于考察苯并呋喃環(huán)2，3位以外位置上的取代基對(duì)苯并呋喃類化合物抑菌活性的影響，以期得到一類新型的具有優(yōu)秀抑菌活性的苯并呋喃類衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡唑)苯并呋喃化合物。通過初步抗菌試驗(yàn)確認(rèn)本發(fā)明所制備的部分新化合物具有優(yōu)秀的抑菌活性，最小抑菌濃度接近陽性對(duì)照物，可以用于制備新型抑菌藥物。
[0007]本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:[0008]本發(fā)明涉及一種2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基_4_乙氧基惡唑)苯
并呋喃化合物，其結(jié)構(gòu)式為:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡唑)苯并呋喃化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為式(珊)所示的結(jié)構(gòu):
2.如權(quán)利要求1所述的2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡唑)苯并呋喃化合物，其特征在于， 其中，R15為式⑴或式(II)所示的結(jié)構(gòu):
3.如權(quán)利要求2所述的2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡唑)苯并呋喃化合物，其特征在于， 所述R15為式⑴所示的結(jié)構(gòu)時(shí)，Z為O，R6為氫或C1-C5的烷基；R15為式(II)所示的結(jié)構(gòu)時(shí)，R7為氧、羥基、烷氧基或醒基； 所述R16為氫、醛基或式(IX)、式⑴、式(XI)、式(XII)中任一種所示的結(jié)構(gòu):
4.如權(quán)利要求3所述的2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡唑)苯并呋喃化合物，其特征在于，所述R17為氫，R18為氫。
5.如權(quán)利要求4所述的2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡唑)苯并呋喃化合物，其特征在于，所述R15為苯基，R16為氫或醛基。
6.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡唑)苯并呋喃化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)取I摩爾當(dāng)量的2，4_二羥基苯甲醛與1.2摩爾當(dāng)量的氯化芐在乙腈中回流得到4-(芐氧基)-2-羥基苯甲 醛； (2)取I摩爾當(dāng)量的4-(芐氧基)-2-羥基苯甲醛與1.2摩爾當(dāng)量的取代醛在鋅-四氯化鈦-四氫呋喃體系中回流得到(E)-5-(芐氧基)-2-取代乙烯基苯酚； (3)取I摩爾當(dāng)量的(E)-5-(芐氧基)-2-取代乙烯基苯酚在6摩爾當(dāng)量碳酸鉀和6摩爾當(dāng)量碘中室溫?cái)嚢璧玫?-(芐氧基)-2-取代苯并呋喃； (4)取I摩爾當(dāng)量的6-(芐氧基)-2-取代苯并呋喃溶解在二氯甲烷中，加入1.3摩爾當(dāng)量的四氯化鈦得到6-羥基-2-取代苯并呋喃； (5)取I摩爾當(dāng)量的6-羥基-2-取代苯并呋喃溶于乙腈中，加入I摩爾當(dāng)量的2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲磺酸乙酯和2摩爾當(dāng)量的碳酸鉀回流得到5-甲基-2-苯基-4- (2- (2-取代苯并呋喃-6-氧基)乙基)噁唑； (6)取I摩爾當(dāng)量的5-甲基-2-苯基-4-(2-(2-取代苯并呋喃-6-氧基)乙基)噁唑和1.5摩爾當(dāng)量的取代酰氯溶于二氯甲烷中，加入1.2摩爾當(dāng)量的四氯化錫，室溫?cái)嚢?2小時(shí)得到1-(2-取代-6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)取代甲酮； (7)取I摩爾當(dāng)量的5-甲基-2-苯基-4-(2-(2-取代苯并呋喃-6-氧基)乙基)噁唑與8摩爾當(dāng)量的三氯氧磷和8摩爾當(dāng)量的N，N-二甲基甲酰胺在1，2-二氯乙烷中回流得到6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-甲醛； (8)取I摩爾當(dāng)量的6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-甲醛與I摩爾當(dāng)量的3，4，5_三甲氧基苯胺在甲苯中回流得到(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)亞甲基)苯胺。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基惡唑)苯并呋喃化合物在制備用于抑制微生物的生物活性的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述抑制微生物的生物活性具體為抑制大腸桿菌、 金黃色葡萄球菌、金色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、綠膿桿菌中的一種或幾種的生物活性。
【文檔編號(hào)】C07D413/14GK103588763SQ201310502812
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2011年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月29日
【發(fā)明者】傅磊, 姜發(fā)琴, 劉井寶, 劉晶晶, 劉文陸 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)