1,2,3,5 -四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明的公開了一種1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成方法。以D-果糖為原料，經(jīng)過內(nèi)酯化反應(yīng)、?；?、羰基還原、再次?；?步反應(yīng)合成1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖（化合物d），總收率為10.60%。采用1H-NMR、13C-NMR和MS等方法對(duì)中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。在2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯（a）的合成中，結(jié)合反應(yīng)條件確定了最佳原料為D-果糖和氧化鈣；通過對(duì)還原劑劑硼氫化鈉﹑四氫化鋁鋰和紅鋁的比較，得出紅鋁為中間體2,3,5-三苯甲酰氧基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖（c）合成的較優(yōu)還原劑，還原收率可達(dá)96.20%；通過單因素考察確定三乙胺作為?；磻?yīng)的縛酸劑，?；章士蛇_(dá)75.84%。
【專利說明】1,2, 3, 5 _四_0-苯甲釀基-2-C-甲基-β -D-呋喃核糖的
合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種1，2，3，5 -四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β -D-呋喃核糖的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體化學(xué)領(lǐng)域?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]丙型病毒性肝炎，最初被定義為輸血后非甲非乙型肝炎，簡(jiǎn)稱為丙型肝炎(hepatitis C)、丙肝，1989年Choo等成功地從受感染的黑猩猩血液中克隆出HCV cDNA，從而確認(rèn)其病原體為丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)。丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要經(jīng)輸血，針刺，吸毒等傳播。一些數(shù)據(jù)顯示，未來20年內(nèi)與HCV感染相關(guān)的死亡率(肝衰竭及肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的死亡)將繼續(xù)增加，對(duì)患者的健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問題。
[0003]丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝臟疾病的主要病因。治療丙型肝炎的目標(biāo)是清除HCV感染并阻止HCV感染并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)急性丙型肝炎患者的治療應(yīng)充分估計(jì)病毒自發(fā)清除率和治療的最佳時(shí)間；治療慢性丙型肝炎患者的標(biāo)準(zhǔn)方案是聯(lián)用長(zhǎng)效干擾素與利巴韋林(ribavirin，RBV)，但其持續(xù)性應(yīng)答不理想，且藥物的不良反應(yīng)比較明顯。丙型肝炎治療困難的主要原因是HCV的高度變異及缺乏理想的細(xì)胞培養(yǎng)模型和動(dòng)物模型，嚴(yán)重阻礙了 HCV疫苗的研究和開發(fā)。丙型肝炎目前尚無有效的疫苗，因此，研究改進(jìn)抗HCV藥物成為當(dāng)務(wù)之急。近年治療丙型肝炎藥物的改進(jìn)已取得較多的成果，隨著對(duì)HCV病毒各復(fù)制環(huán)節(jié)的深入研究，發(fā)現(xiàn)了一些有前景的藥物作用靶點(diǎn)，并研究發(fā)現(xiàn)了可能成為新藥物的化合物，有些已進(jìn)入臨床前及臨床研究階段。
[0004]2-C-甲基-β -D-呋喃核糖衍生出來的核苷與核苷酸類似物在藥學(xué)方面有廣泛的應(yīng)用，在體內(nèi)可干擾或者直接作用于核酸的代謝過程，阻斷蛋白質(zhì)、核酸的生物合成，在抗病毒和抗腫瘤化療藥物中具有非常重要的地位。Stanley Chamberlain等人發(fā)現(xiàn)以2-C-甲基-β -D-呋喃核糖為糖基的核苷類似物可以治療病毒感染，是具有較高生物活性的HCV藥物。本發(fā)明所研究的1，2，3，5 -四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β -D-呋喃核糖(化合物d)是多種抗HCV藥物的中間體。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家甚少，導(dǎo)致其價(jià)格昂貴，因此對(duì)以2-C-甲基-β -D-呋喃核糖為糖基核苷衍生物的工業(yè)路線開發(fā)是非常有意義的。
[0005]國(guó)內(nèi)外對(duì)1，2，3，5 -四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成方法報(bào)道很少，但對(duì)于中間體2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯(化合物a)的合成現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的方法有兩種，其一是以葡萄糖、CaO為起始原料，經(jīng)異構(gòu)、內(nèi)酯化得粗產(chǎn)品；其二是以D-果糖、Ca(OH)2為原料，反應(yīng)45~60天得粗產(chǎn)品。這兩種合成方法均存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，操作繁瑣的缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一藥物中間體1，2，3，5 -四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β -D-呋喃核糖的合成方法。
[0007]本發(fā)明的一種1，2，3，5 -四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β -D-呋喃核糖，其化合物結(jié)構(gòu)如下:
【權(quán)利要求】
1.一種1，2，3，5-四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β -D-呋喃核糖的合成方法，其特征在于包括以下步驟: 步驟1、N2保護(hù)下，將D-果糖溶于水中，緩慢加入CaO，在常溫下反應(yīng)24h，通入CO2氣體至溶液為中性，在濾液中加入草酸，在25~65°C下攪拌過夜生成2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯； 步驟2、2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯與苯甲酰氯發(fā)生酰化反應(yīng)生成2，3，5-三苯甲酰氧基-2-C-甲基-D-核糖酸1，4-內(nèi)酯； 步驟3、2，3，5-三苯甲酰氧基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯在還原劑紅鋁存在下將Cl位的羰基還原為羥基，生成2，3，5-三苯甲酰氧基-2-C-甲基-β -D-呋喃核糖； 步驟4、2，3，5-三苯甲酰氧基-2-C-甲基-β -D-呋喃核糖再一次與苯甲酰氯發(fā)生?；磻?yīng)生成1，2，3，5-四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β -D-呋喃核糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成方法，其特征在于步驟I中所述的D-果糖與CaO的摩爾比1:1.5~1:2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2，3，5-四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成方法，其特征在于步驟2中所述的反應(yīng)溫度為25°C，2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯與苯甲酰氯的摩爾比為1:3~1:6，所述的縛酸劑為三乙胺、吡啶或碳酸鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2，3，5-四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成方法，其特征在于步驟3中所述2，3，5-三苯甲酰氧基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯與紅鋁摩爾比為1:1，滴加還原劑的溫度為0°C~-15°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2，3，5-四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成方法，其特征在于步驟4中所述的反應(yīng)溫度為5°C~151:，在隊(duì)保護(hù)下攪拌8~10h，·2，3，5-三苯甲酰氧基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖與苯甲酰氯的摩爾比為1:3~1:6。
【文檔編號(hào)】C07H1/00GK103539826SQ201310504508
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月23日
【發(fā)明者】杜楊, 陳麗花, 沙雪飛 申請(qǐng)人:南京理工大學(xué)