合成手性二酮類化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成手性二酮類化合物的方法。該方法包括：將式I所示化合物作為催化劑，與強酸在有機溶劑中混合，蒸除溶劑后將所得混合物與弱酸、式IV所示1,3-二酮和式V所示α,β-不飽和酮混勻進行Robinson反應(yīng)，反應(yīng)完畢得到所述式III所示化合物。該方法所用催化劑結(jié)構(gòu)簡單，合成路線較短，合成方法簡單、易于操作。用該催化劑合成的手性二酮類化合物具有較高的產(chǎn)率和對映選擇性，而且此合成方法采用一步法、無溶劑合成，大大降低了合成成本和合成周期，對環(huán)境友好，易于大規(guī)模生產(chǎn)，而且放大后產(chǎn)率和對映選擇性都能夠保持。
【專利說明】合成手性二酮類化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種合成手性二酮類化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]在上世紀七十年代早期，Hajos等人和Eder等人各自獨立地發(fā)展了 L-脯氨酸(L-proline)催化的三酮2a和2b的不對稱環(huán)化反應(yīng)(2a和2b由Ia和Ib分別與甲基乙烯基酮反應(yīng)制得)，立體選擇性地生成雙環(huán)烯酮3a和3b,這就是人們熟知的Hajos-Parrish-Eder-Sauer-ffiechert反應(yīng)(如圖3所示)。通常，人們將反應(yīng)產(chǎn)物五元環(huán)并六元環(huán)的雙環(huán)烯酮稱之為Hajos-Parrish酮(3a，簡稱H-P酮)，而六元環(huán)并六元環(huán)的雙環(huán)烯酮稱之為Wieland-Miechert 酮(3b,簡稱 W-M 酮)。
[0003]手性雙環(huán)烯酮是非常有用的合成砌塊，在許多天然產(chǎn)物，尤其是萜類和類固醇類化合物的全合成中有重要的應(yīng)用。例如，Danishefsky對紫杉醇骨架的合成，Yamamoto
H.在合成平板霉素碳骨架過程中，以及最近Bonjoch J.和Bradshaw B.等人合成(-)-Anominine的時候都用到了 W-M酮及其類似物作為合成砌塊。
[0004]合成H-P酮，用脯氨酸催化即可達到較為理想的結(jié)果，但合成W-M酮，用脯氨酸催化只能給出中等的產(chǎn)率和對映選擇性(70-75%ee)。為了得到對映體純的W-M酮，一般需要后續(xù)的多級重結(jié)晶，操作繁瑣，非常不經(jīng)濟。此外，傳統(tǒng)的方法由于需要使用高沸點的極性非質(zhì)子溶劑如DMF、DMSO等，反應(yīng)后處理也較為麻煩，而且由于脯氨酸催化活性較低，反應(yīng)需要加熱，且反應(yīng)時間較長，合成效率非常低，所有這些都不符合現(xiàn)代綠色化學(xué)的要求。
[0005]最近十年，陸續(xù)報`道了很多用以合成H-P酮和W-M酮的新型手性有機小分子催化劑，它們在立體選擇性和催化活性方面比脯氨酸都有了很大提高。但這些方法大多數(shù)也存在以下缺陷:首先，手性催化劑的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成路線較長；其次，手性催化劑用量過大(大多數(shù)都在10mol%以上)，成本較高；再次，合成H-P酮和W-M酮需要多步反應(yīng)和多次提純操作，而且合成過程需要大量有機溶劑。這些缺陷都是制約其工業(yè)化生產(chǎn)的關(guān)鍵因素。因此，尋找一種結(jié)構(gòu)簡單、催化效率高、對映選擇性好的手性催化劑及探索一種一步法(即由la、Ib直接催化合成3a、3b)、無溶劑綠色合成H-P酮、W-M酮的合成方法具有重大意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種合成手性二酮類化合物的方法。
[0007]本發(fā)明首先提供了一種合成手性二酮類化合物時所用的催化劑，也即式I所示化合物，
[0008]
RsY^n-Rs

NH2 R4

式I[0009]所述式I中，R3、R4和R5均選自如下基團中的任意一種:氧原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、芐基、苯基、批卩定基、睡吩基、味唑基、咲喃基和剛噪基；
[0010]n2為1-9的整數(shù)，具體的，n2為I ;
[0011]具體的，所述式I所示化合物為
【權(quán)利要求】
1.式I所示化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于:所述式I所示化合物為
3.一種制備權(quán)利要求1或2所述式I所示化合物的方法，包括如下步驟:將式II所示化合物和還原劑于有機溶劑中回流進行還原反應(yīng)，反應(yīng)完畢得到式I所示化合物；
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:所述式II所示化合物為
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于:所述還原劑選自氫化鋰鋁、紅鋁溶液、B2H6, NaBH (CH3COO) 3、氫化鋁鈉和氫化鋁鉀中的至少一種； 所述式II所示化合物、還原劑和有機溶劑的投料摩爾比為1:2-4:5-10，具體為1:3:10 ； 所述還原反應(yīng)步驟中，時間為1-4小時； 所述有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚、乙腈、甲苯和苯中的至少一種。
6.一種制備式III所示化合物的方法，包括如下步驟:以權(quán)利要求1或2任一所述式I所示化合物作為催化劑，與強酸在有機溶劑中混合，蒸除溶劑后將所得混合物與弱酸、式IV所示1，3- 二酮和式V所示α，β -不飽和酮混勻進行Robinson反應(yīng),反應(yīng)完畢得到所述式III所示化合物；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于:所述強酸選自三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、含有取代基的苯磺酸、四氟硼酸、四芳基硼酸、鹽酸、硫酸、硝酸、六氟磷酸、高氯酸和次氯酸中的至少一種； 其中，所述含有取代基的苯橫酸中，取代基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、芐基、硝基、羥基、胺基、氟原子、氯原子、溴原子和碘原子中的至少一種； 所述弱酸選自苯甲酸、萘甲酸、含有取代基的苯甲酸和含有取代基的萘甲酸中的至少一種，具體為間硝基苯甲酸； 所述含有取代基的苯甲酸和萘甲酸中，取代基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、芐基、硝基、羥基、胺基、氟原子、氯原子、溴原子和碘原子中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于:所述式I所示化合物、強酸和弱酸的投料摩爾比為1:0.5-2:0.1-2，具體為I:1:0.5 ； 式IV所示1，3- 二酮和式V所示α，β -不飽和酮的投料摩爾比為1:1-5,具體為1:1.2 或 1:1.5 或 I:1.2-1.5 ； 式I所示化合物為式IV所示1，3- 二酮的投料摩爾用量的0.5-10%,具體為2% ； 所述Robinson反應(yīng)中，溫度為20°C~100°C，具體為60°C ； 時間為5小時-6天，具體為10小時、2天、3天、5天或2-5天。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一所述的方法，其特征在于:所述式IV所示1，3_二酮為.2-甲基-1，3-環(huán)戊二酮或2-甲基-1，3-環(huán)己二酮；或2-烯丙基-1，3-環(huán)己二酮，2-炔丙基-1，3-環(huán)己二酮、2-芐基-1，3-環(huán)己二酮、2-苯基-1，3-環(huán)己二酮； 所述式V所示α，β-不飽和酮為甲基乙烯基酮或乙基乙烯基酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9任一所述的方法，其特征在于:所示式III所示化合物為如下化合物中的任意一種:
【文檔編號】C07C49/653GK103553931SQ201310508404
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月24日
【發(fā)明者】羅三中, 徐長明, 張龍 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所