一種合成美她司酮的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種制備米非司酮主要代謝產物美她司酮（Metapristone,RU42633,單去甲基米非司酮）的簡便方法。根據對11β-[4-（N-甲胺基）苯基]-17β-羥基-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮即美她司酮進行合成工藝條件的優(yōu)化，本發(fā)明提供一種有效的合成方法。該合成方法以碘和無機堿作為反應試劑，可在常溫條件下進行反應。本制備方法反應操作簡單,易于后處理,可以極大提高反應產率，降低了生產成本。
【專利說明】一種合成美她司酮的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及藥物化合物的合成方法的改進，更具體地說涉及米非司酮主要代謝產物美她司酮(Metapristone, RU42633,單去甲基米非司酮)的制備方法的改進。
【背景技術】[0002]米非司酮(RU486)是一種人工合成的類固醇化合物，可以用作藥物。米非司酮作為受體水平抗孕激素藥，具有終止早孕，抗著床，誘導月經，及促進宮頸成熟等作用，與孕酮競爭受體而達到拮抗孕酮的作用，米非司酮與糖皮質激素受體亦有一定結合力。其他醫(yī)療應用，米非司酮曾試用于Cushing綜合征、腦脊膜瘤、神經膠質瘤、乳癌、結腸癌、以及其它癌癥(Grunberg等，Cancer Invest.24:727-733，2006)。還有米非司酮曾在臨床上使用長達157個月(13年)，劑量高達200-400mg/人，用于腦脊膜瘤，表明其毒副作用低(賈力，專利，申請?zhí)?CN 103083324 A)。
[0003]但是米非司酮有明顯的首過效應，早期的代謝研究表明，米非司酮在在體內肝藥酶P450作用下，迅速轉變?yōu)閱稳ゼ谆苌锩浪就?RU42633)卿11β-[4_ (N-甲胺基)苯基]-17β-羥基-17α- (1-丙炔基)-雌甾-4，9_ 二烯-3-酮，和一個非脫甲基丙炔醇代謝物RU42698。美她司酮進一步代謝轉化的雙去甲基代謝物為安閩司酮(RU42848)。所有三個代謝物已被證明仍保留有抗促孕和抗糖皮質激素活性，從而都有助于米非司酮整體的生理作用?？诜追撬就?-2小時后，美她司酮的血藥濃度(AUC)就超過了其母體藥物米非司酮2-4倍，表明美她司酮是米非司酮的最主要藥理活性物質，母體藥物是通過它發(fā)揮藥理作用的。一次口服米非司酮后，美她司酮的血藥可測濃度可長達5天。美她司酮的溶解度和穩(wěn)定性優(yōu)于母體藥物米非司酮。因此合成美她司酮具有重大臨床意義(賈力，專利，申請?zhí)?CN 103083324 A)。
[0004]美她司酮已有數種合成方法，但現有方法存在副產物多，收率不高，成本高等缺點，例如H.Wolfgang Schramm等人報道的合成方法，其收率僅為28% (BioconjugateChem.2004, 15, 359-365)。Thomas ff.von Geldern 等人為了提高收率，開發(fā)了兩步合成路線，但收率仍低于55% U Med.Chem.2004, 47, 4213-4230)，而且他們用到了貴重試劑(TPAP, tetra-/?-propylammonium perruthenate)并且第一步反應需要無水操作，而且純化也比較繁瑣。該方法僅限于實驗室制備，不能用于大量合成。

【發(fā)明內容】

[0005]針對現有技術工藝副產物多，收率不高，成本高等缺點,進行了本發(fā)明。
[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種制備米非司酮主要代謝產物美她司酮(11 β-[4- (N-甲胺基)苯基]-17 β-羥基-17 α- (1-丙炔基)-雌甾_4，9_ 二烯_3_酮)的方法，其特征在于極大提高了收率，降低了成本。
[0007]合成路線見圖1所示。[0008]技術方案為:
一種制備美她司酮的方法，包括以下步驟:
⑴將碘，無機堿，米非司酮在四氫呋喃和甲醇混合體系或者四氫呋喃和乙醇混合體系中混合，在-10 0C到40 °C下反應10min到48h后，得到紫黑色液體；
⑵將得到的液體用有機溶劑和5%硫代硫酸鈉水溶液混合溶劑萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，靜置分層后有機相用硫酸鈉干燥后，除去有機溶劑后得到淡黃色固體粗品;
⑶固體粗品用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑作為流動體系進行柱層析分離得到粗產物，然后用重結晶方法得到美她司酮。
[0009]步驟⑴中，所述的無機堿包括無水乙酸鉀，無水乙酸鈉，三水乙酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，氟化鉀或乙酸鋰。
[0010]步驟⑵中，所述的萃取有機溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷，有機溶劑與5%硫代硫酸鈉水溶液的體積比為=1-2:1。
[0011]步驟⑶中，所述的流動體系為:石油醚:乙酸乙酯，體積比由4:1到1:2的，所述的粗產物為石油醚:乙酸乙酯 體積比為1:2時的洗脫產物；所述的重結晶條件為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，體積比石油醚:乙酸乙酯=5:1。
[0012]步驟⑴具體的為將碘溶于甲醇或乙醇中，配制成lOOmg/mL的溶液A，將米非司酮和無機堿溶于四氫呋喃中得到溶液B，其中無機堿/米非司酮的摩爾比例為=10:1，將溶液A滴加入溶液B中，其中滴加量為以摩爾比計I2:米非司酮=2-4:1，并在-10 °(:到40 °(:下反應10min到48h后,得到紫黑色液體。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]圖1本發(fā)明的合成路線。
【具體實施方式】
[0014]為了使本發(fā)明所述的內容更加便于理解，下面結合【具體實施方式】對本發(fā)明所述的技術方案做進一步的說明，但是本發(fā)明不僅限于此。
[0015]實施例1:將溶劑四氫呋喃(25.0 mL)加入到裝有米非司酮(1.001 g)和無水乙酸鉀(2.372 g)的圓底燒瓶中，用MeOH配制質量分數100 mg/mL I2的甲醇溶液。在O °C條件下將配好的I2溶液(25.7 mL)緩慢滴加到圓底燒瓶中，；反應19 min。反應結束后，將得到反應液緩慢加入乙酸乙酯(160 mL)和5%的Na2S2O3水溶液(80 mL)的混合溶液中，進行萃取。萃取得到的有機相用80 mL飽和NaCl液洗滌。洗滌后有機相用硫酸鈉干燥后，旋干得到粗品過硅膠柱，用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比為4:1到1:2)洗脫去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯體積比為1:2時的洗脫產物，旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比5:1)，重結晶兩次，得到淡黃色固體顆粒0.791 g，收率81.7 %。
[0016]實施例2:將溶劑四氫呋喃(20.2 mL)加入到裝有米非司酮(1.002 g)和乙酸鈉(1.927 g)的圓底燒瓶中，用MeOH配制質量分數100 mg/mL I2的甲醇溶液。在攪拌，O 0C條件下將配好的I2溶液(20.4 mL)緩慢滴加到圓底燒瓶中；反應18 min。反應結束后，將得到反應液緩慢滴加到乙酸乙酯(80 mL)和5%的Na2S2O3 (80 mL)的混合溶液中，進行萃取。萃取得到的有機相用80 mL飽和NaCl溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥后，旋干得到粗品過硅膠柱，用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比為4:1到1:2)洗脫去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯體積比為1:2時的洗脫產物；旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比5:1)，重結晶兩次，得到淡黃色固體顆粒0.760 g，收率78.2%。
[0017]實施例3:溶劑四氫呋喃(26.5 mL)加入到裝有米非司酮(1.016 g)和三水乙酸鈉(3.216g)的圓底燒瓶中，用MeOH配制質量分數100 mg/1 mL I2的甲醇溶液。在攪拌，0°C條件下將配好的I2溶液(26.2mL)緩慢滴加到圓底燒瓶中，反應30 min。反應結束后，將得到反應液緩慢滴加到乙酸乙酯(80 mL)和5%的Na2S2O3 (80 mL)的混合溶液中，進行萃取。萃取得到的有機相用80 mL飽和NaCl溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥后，旋干得到粗品過硅膠柱，用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比為4:1到1:2)洗脫去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯體積比為1:2時的洗脫產物，旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比5:1)，重結晶兩次，得到淡黃色固體顆粒0.719 g，收率73.1%。
[0018]實施例4:溶劑四氫呋喃(12.5 mL)加入到裝有米非司酮(1.006g)和三水乙酸鈉(3.189g)的圓底燒瓶中，用MeOH配制質量分數100 mg/mL I2的甲醇溶液。在攪拌，常溫條件下(25 °C)將配好的I2溶液(12.5mL)緩慢滴加到圓底燒瓶中，室溫反應24 h。反應結束后，將得到反應液緩慢滴加到乙酸乙酯(50 mL)和5% Na2S2O3 (50 mL)的混合溶液中，進行萃取。萃取得到的有機相用50 mL飽和NaCl溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥后，旋干得到粗品過硅膠柱，用石油 醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比為4:1到1:2)洗脫去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯體積比為1:2時的洗脫產物，旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比5:1)，重結晶兩次，得到淡黃色固體顆粒0.670g，收率68.8%。
[0019]實施例5:將溶劑四氫呋喃(13.4 mL)加入到裝有米非司酮(1.003 g)和乙酸鈉(1.926 g)的圓底燒瓶中，用MeOH配制質量分數100 mg/mL I2的甲醇溶液。常溫條件下(25°C)將配好的I2溶液(12.8 mL)緩慢滴加到圓底燒瓶中，反應24 h。反應結束后，將得到反應液緩慢滴加到乙酸乙酯(50 mL)和5%的Na2S2O3 (50 mL)的混合溶液中，進行萃取。萃取得到的有機相用50 mL飽和NaCl溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥后，旋干得到粗品過硅膠柱，用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比為4:1到1:2)洗脫去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯體積比為1:2時的洗脫產物，旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比5:1)，重結晶兩次，得到淡黃色固體顆粒0.699 g，收率72.1%。
[0020]實施例6:將溶劑四氫呋喃(25.0 mL)加入到裝有米非司酮(1.000 g)和無水乙酸鉀(2.382 g)的圓底燒瓶中，用MeOH配制質量分數100 mg/mL I2的甲醇溶液。常溫條件下(25 °C)將配好的I2溶液(25.7 mL)緩慢滴加到圓底燒瓶中，反應19 h。反應結束后，將得到反應液緩慢滴加到乙酸乙酯(50 mL)和5%的Na2S2O3 (50 mL)的混合溶液中，進行萃取。萃取得到的有機相用50 mL飽和NaCl溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥后，旋干得到粗品過硅膠柱，用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比為4:1到1:2)洗脫去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯體積比為1:2時的洗脫產物，旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比5:1)，重結晶兩次，得到淡黃色固體顆粒0.746 g，收率77.1%。
[0021]實施例7:將溶劑四氫呋喃(25.0 mL)加入到裝有米非司酮(2.000 g)和無水乙酸鉀(4.699 g)的圓底燒瓶中，用MeOH配制質量分數100 mg/mL 12的甲醇溶液。常溫條件下(25 °C)將配好的I2溶液(25.7 mL)緩慢滴加到圓底燒瓶中，反應19 h。反應結束后，將得到反應液緩慢滴加到乙酸乙酯(50 mL)和5%的Na2S203 (50 mL)的混合溶液中，進行萃取。萃取得到的有機相用50 mL飽和NaCl溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥后，旋干得到粗品過硅膠柱，用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比為4:1到1:2)洗脫去除色素，收集石油醚:乙酸乙酯體積比為1:2時的洗脫產物，旋干后得粗品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑(體積比5:1)，重結晶兩次，得到淡黃色固體顆粒1.462g，收率75.6%。
[0022]將實施例1-7所得的淡黃色固體顆粒進行氫譜1HNMI^碳譜13CNMR及高效液相色譜HPLC檢查為美她司酮，其含量均為99.7%):
1H NMR (400 MHz,CDCl3): 0.50 (s, 3H, H-18) ; 1.40 (m, 1H, H-16) ; 1.42 (m, 1H,H-7) ; 1.68 (m, 2H, H—14, H-16) ; 1.84 (s, 3H, H-21) ; 1.89 (td, /= 11.4，/= 3.2，1H, H-15) ; 1.98 (m, 1H, H—7) ; 2.16 (m, 1H, H-15) ; 2.21 (m, 1H, H—12) ; 2.29 (m,4H, H-1, 2 X (H-2), H-12) ; 2.42 (dd, J = 10.4, / = 0.8, 1H, H-8) ; 2.52 (m, 2H,H-6) ; 2.73 (m, 1H, H-1) ; 2.86 (s, 3H, NCH3) ; 4.31 (d, /=6.4，1H, H-1 I) ; 5.52(s, 1H, H-4) ; 6.61 (m, 2H, H—3, H-5) ; 6.97 (m, 2H, H—2, H—6).13C NMR (100 MHz，CDCl3): 3.7，13.6, 23.2, 25.6, 27.2, 31.0, 36.7, 38.8,
39.0,39.4, 40.5, 46.7, 49.7, 79.9, 82.0, 82.4, 112.7， 122.5， 127.3， 128.8，
132.0,146.8，148.4，156.9，199.5。
【權利要求】
1.一種制備美她司酮的方法，其特征在于由起始原料米非司酮一步反應獲得:包括以下步驟: ⑴將碘，無機堿，米非司酮在四氫呋喃和甲醇混合體系或者四氫呋喃和乙醇混合體系中混合，在-10 0C到40 °C下反應10min到48h后，得到紫黑色液體； ⑵將得到的液體用有機溶劑和5%硫代硫酸鈉水溶液混合溶劑萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，靜置分層后有機相用硫酸鈉干燥后，除去有機溶劑后得到淡黃色固體粗品; ⑶固體粗品用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑作為流動體系進行柱層析分離得到粗產物，然后用重結晶方法得到美她司酮。
2.如權利要求1所述制備美她司酮的方法，其特征在于，步驟⑴中，所述的無機堿包括無水乙酸鉀，無水乙酸鈉，三水乙酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，氟化鉀或乙酸鋰。
3.如權利要求1所述制備美她司酮的方法，其特征在于，步驟⑵中，所述的萃取有機溶劑為乙酸乙酯或二氯甲燒，有機溶劑與5%硫代硫酸鈉水溶液的體積比為=1-2:1。
4.如權利要求1所述制備美她司酮的方法，其特征在于，步驟⑶中，所述的流動體系為:石油醚:乙酸乙酯，體積比由4:1到1:2，所述的粗產物為石油醚:乙酸乙酯體積比為1:2時的洗脫產物；所述的重結晶條件為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，體積比石油醚:乙酸乙酯=5:1。
5.如權利要求1所述制備美她司酮的方法，其特征在于，步驟⑴具體的為將碘溶于甲醇或乙醇中，配制成lOOmg/mL的溶液A，將米非司酮和無機堿溶于四氫呋喃中得到溶液B，其中無機堿/米非司酮 的摩爾比例為=2-11:1，將溶液A滴加入溶液B中，其中滴加量為以摩爾比計I2:米非司酮=2-4.5:1，并在-10 °(:到40 °C下反應10min到48h后，得到紫黑色液體。
【文檔編號】C07J1/00GK103524586SQ201310510394
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月26日 優(yōu)先權日:2013年10月26日
【發(fā)明者】陳海軍, 賈力, 劉劍, 俞雪梅, 陳曉云, 黃惠齡, 王繼闖, 高瑜 申請人:福州大學