一種（2r,4r)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以4-甲基-2-吡啶甲酸為起始原料制備（2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法，屬于有機合成領(lǐng)域，其創(chuàng)新點在于：以4-甲基-2-吡啶甲酸為起始原料，經(jīng)氫化還原、酯化、結(jié)晶、拆分得（2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸。本發(fā)明方法成本低、操作安全。
【專利說明】—種(2R, 4R) -4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種以4_甲基_2_吡唳甲酸為起始原料合成(2R, 4R) ~4~甲基_2_哌啶羧酸的方法，屬于有機合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002](2R, 4R) -4-甲基_2_哌啶羧酸是一種良好生物活性的含氮雜環(huán)化合物，還是阿加曲班的關(guān)鍵中間體。阿加曲班，商品名諾保思泰，由日本三菱制藥株式會社生產(chǎn)，是一種新型凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結(jié)合，可用于缺血性腦梗死急性期病人的抗凝治療。用于發(fā)病48小時內(nèi)的缺血性腦梗死急性期病人的神經(jīng)癥狀(運動麻痹)、日常活動(步行、起立、坐位保持、飲食)的改善。阿加曲班對凝血酶具有高度選擇性。阿加曲班對游離的及與血凝塊相聯(lián)的凝血酶均具有抑制作用。阿加曲班與肝素誘導(dǎo)的抗體間沒有相互作用。2002年阿加曲班在美國上市，并與2002年被批準(zhǔn)用于發(fā)生或者存在HIT/HITTS危險行徑冠狀動脈介入治療患者的抗凝治療。市場前景良好。
[0003]目前已知(2R，4R) -4-甲基_2_哌啶羧酸的合成方法主要有:
1、中國專利200910191543.5報道了以草酸二乙酯與1-溴-3-取代-丙烯為起始原料，經(jīng)格氏反應(yīng)、加成反應(yīng)得到中間體2-羰基-4-取代-5氰基戊酸乙酯，再經(jīng)過環(huán)合反應(yīng)、芐酯保護反應(yīng)、脫保護反應(yīng)得反式4-取代-2-哌啶羧酸乙酯，最后經(jīng)拆分得到手性目標(biāo)產(chǎn)物(2R，4R) -4-取代-2-哌啶羧酸化合物。
[0004]2、文獻 C.Agami, etal.Eur.J.0rg.Chem.2001，2385-2389 [3]和文獻C.Alegret, F.Santacana, A.Riera, J.0rg.Chem.2007, 72, 7688-7692 [4]報道了一種該化合物的合成的方法。
[0005]3、文獻 S.0kamo to, e ta I.US4258 192，198 I，Mi t sub i sh i Chemi calIndustries, Japan [2]報道了以4-甲基哌唳和氰化鈉合成4-甲基_2_氰基哌唳化合物,再水解、查分得到目標(biāo)產(chǎn)物的方法。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)在目前在2R，4R)-4_甲基_2_哌啶羧酸的合成方法中，或者原料昂貴、或者操作復(fù)雜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種(2R，4R)-4-甲基_2_哌啶羧酸的合成方法，旨在克服以上合成工藝中的缺點，使之成本降低、操作簡潔安全。
[0008]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:采用4-甲基-2-吡啶甲酸為起始原料，經(jīng)氫化還原、酯化、分離得反式結(jié)構(gòu)體、再使用手性試劑拆分得(2R，4R)-4-甲基-2-哌唳羧酸,具體步驟如下:
(I)4-甲基-2-吡啶甲酸溶解在溶液中，在催化劑作用下加壓通氫，反應(yīng)完之后過濾，將溶液旋干得還原產(chǎn)物干品。溶劑選自以下:甲醇、乙醇等醇類試劑，優(yōu)選甲醇；催化劑選自以下:雷尼鎳、鈀炭、鉬炭、二氧化鉬，優(yōu)選鈀炭；氫源為氫氣；所用溶劑的重量為起始物4-甲基-2-吡啶甲酸的I~10倍比，優(yōu)選的為3~4倍；所用催化劑的重量為起始物重量的1%~20%，優(yōu)選的為10% ;反應(yīng)溫度為20~100°C，優(yōu)選的為45~55°C;反應(yīng)壓力為常壓至10公斤壓力，優(yōu)選的為2~3公斤壓力。
[0009](2)將得到的還原物溶于甲苯中，向其中滴加氯化亞砜，滴加反應(yīng)完后，再滴加無水乙醇，至反應(yīng)完全得酯化物甲苯混合液。所用甲苯的重量為還原物重量的I~10倍，優(yōu)選的為3~4倍；所用氯化亞砜和還原物的摩爾比為1:1.1 ;無水乙醇和還原物的摩爾比為1:1~10，優(yōu)選的為3~4 ;滴加反應(yīng)溫度為O~50°C，優(yōu)選的為常溫滴加。
[0010] (3) 將得到的酯化物甲苯混合液，加水洗滌、分層得到甲苯層，甲苯層加無水硫酸鈉脫水后，通過硅膠柱分離出反式異構(gòu)體，收集相應(yīng)的產(chǎn)品餾分，濃縮，得酯化物(反式)干品。每次水洗的用水量為甲苯重量的I倍；硅膠柱為100~400目，優(yōu)選的為200~300目；展開劑為甲苯甲醇三乙胺混合液，展開劑中甲苯、甲醇、三乙胺的比例為100:10:1 ;所用硅膠的重量為還原物重量的5~10倍，優(yōu)選的為5~7倍。
[0011](4)將得到的酯化物(反式)在手性有機酸作用下拆分得到(2R，4R)-4-甲基_2_哌啶羧酸，再經(jīng)過洗滌、烘干得(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸成品。手性有機酸選自以下:扁桃酸、酒石酸、樟腦酸等，優(yōu)選D型扁桃酸；拆分溶劑選自以下:水、甲醇、乙醇，優(yōu)選甲醇。
[0012] 上述具體反應(yīng)步驟的方程式如下:
(
【權(quán)利要求】
1.一種(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)還原反應(yīng):起始物4-甲基-2-吡啶甲酸溶解在溶液中，在催化劑作用下加壓通氫得還原物，反應(yīng)完之后過濾旋干得還原物干品； (2)酯化反應(yīng):將得到的干品還原物溶解在甲苯中，滴加氯化亞砜，滴加反應(yīng)完后，再滴加無水乙醇，至反應(yīng)完全后得到酯化物； (3)分離:將得到的酯化產(chǎn)物混合液體，加水洗滌分層得到甲苯層，甲苯層脫水處理后，通過硅膠柱分離反式結(jié)構(gòu)體，收集相應(yīng)的產(chǎn)品餾分，濃縮、得酯化物(反式)干品； (4)拆分:將得到的酯化物(反式)在手性有機酸的作用下拆分得到(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸，在經(jīng)過洗滌烘干得成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(1)中所述溶劑為醇類；催化劑為雷尼鎳、鈀炭、鉬炭、二氧化鉬；氫源為氫氣；所用溶劑的重量為起始物重量的I~10倍；催化劑的重量為起始物重量的1%~20% ;反應(yīng)溫度為20~100°C ;反應(yīng)壓力為常壓至10公斤壓力。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種(2R，4R)-4-甲基_2_哌啶羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(1)中所述溶劑為乙醇，催化劑為鈀炭；所用溶劑的重量為起始物重量的3~4倍；催化劑的重量為起始物重量的10% ;反應(yīng)溫度為45~55°C ;反應(yīng)壓力為2~3公斤壓力。
4.根據(jù)權(quán) 利要求1所述的一種(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，所用甲苯的重量為還原物重量的I~10倍；所述氯化亞砜與還原物的摩爾比1: 1.1 ;無水乙醇與還原物摩爾比為1:1~10 ;滴加反應(yīng)溫度為O~50°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種(2R，4R)-4-甲基_2_哌啶羧酸的合成方法，其特征在于:所用甲苯的重量為還原物重量的3~4倍；無水乙醇與還原物摩爾比為1:2~5 ;滴加反應(yīng)溫度為常溫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(3)中，每次水洗水的比例為甲苯的I倍重量比；硅膠柱為100~400目；展開劑為甲苯、甲醇、三乙胺；展開劑中甲苯、甲醇、三乙胺的比例為100:10:1 ;硅膠的重量為還原物重量的5~10倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述的一種(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法，其特征在于:硅膠柱為200~300目；硅膠的重量為還原物重量的5~7倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(4)中手性有機酸為扁桃酸、酒石酸、樟腦酸；拆分溶劑為水、甲醇、乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求6中所述的一種(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法，其特征在于:手性有機酸為D型扁桃酸。
【文檔編號】C07D211/60GK103524401SQ201310525821
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月31日
【發(fā)明者】朱志勇, 王琳, 陳榮 申請人:江蘇寶眾寶達藥業(yè)有限公司